【18類重(zhong)點(dian)監管危險反(fan)應】之三(san) - 連(lian)續流(liu)中(zhong)的(de)重(zhong)氮(dan)化(hua)和(he)氯(lv)化(hua)反(fan)應

重(zhong)氮(dan)鹽(yan)是有機(ji)合成(cheng)中(zhong)用途(tu)廣(guang)泛(fan)的中(zhong)間(jian)體(ti)和(he)試(shi)劑(ji)，其(qi)優異(yi)化學(xue)性質使(shi)其(qi)成(cheng)為Sandmeyer、Meerwein、Balz-Schiemann 和 pallado 催化偶聯化學(xue)中(zhong)的(de)優良離去(qu)基(ji)團(tuan)。重(zhong)氮(dan)鹽(yan)是壹(yi)種高能(neng)量(liang)、高靈敏度(du)的化(hua)合物，它(ta)們對(dui)熱(re)、光、沖(chong)擊或靜電有強烈(lie)的(de)反(fan)應。這(zhe)些(xie)都會(hui)導(dao)致(zhi)快速(su)、不可(ke)控(kong)制的分(fen)解和爆(bao)炸。重(zhong)氮(dan)鹽(yan)的(de)處理需要在(zai)實驗室(shi)采(cai)取預(yu)防措(cuo)施(shi)，因此(ci)在(zai)工(gong)業(ye)放大(da)階(jie)段(duan)應用較(jiao)少(shao)。然而(er)，重(zhong)氮(dan)化(hua)反(fan)應在(zai)有機(ji)合成(cheng)中(zhong)越(yue)來(lai)越(yue)有用，急切需要開發(fa)安(an)全(quan)的制(zhi)備(bei)方法。

連(lian)續流(liu)動化(hua)學(xue)是當代化學(xue)先(xian)進(jin)技(ji)術(shu)之壹(yi)，在(zai)制藥(yao)和(he)精(jing)細(xi)化學(xue)實(shi)驗室(shi)及工(gong)業(ye)化(hua)生(sheng)產中(zhong)得(de)到(dao)了(le)越(yue)來(lai)越(yue)多(duo)的應用。其(qi)發(fa)展(zhan)和(he)流(liu)行的(de)主(zhu)要原(yuan)因之壹(yi)，是能夠顯著提(ti)高(gao)間歇反(fan)應的(de)安(an)全(quan)性、改善(shan)反(fan)應試(shi)劑(ji)的(de)混(hun)合和熱(re)量(liang)的(de)傳遞、提高(gao)了(le)反(fan)應結果(guo)的(de)可(ke)重(zhong)復性、避(bi)免危險或有毒(du)中(zhong)間(jian)體(ti)的(de)分(fen)離(li)。容(rong)易放大(da)和自動化集(ji)成(cheng)程度(du)高(gao)使越來(lai)越(yue)多(duo)的研究人員和企(qi)業(ye)進(jin)入(ru)這(zhe)壹(yi)領域。

案例(li)1. 芳香環重(zhong)氮(dan)氯(lv)化(hua)反(fan)應

法國Institut de Chimie Organique et Analytique, Univ Orleans研究小組對(dui)Sandmeyer重(zhong)氮(dan)化(hua)和(he)氯(lv)化(hua)反(fan)應從(cong)間(jian)歇到(dao)連(lian)續過(guo)程作(zuo)了(le)研究。

為了(le)減(jian)少(shao)重(zhong)氮(dan)化(hua)反(fan)應過(guo)程中(zhong)副(fu)反(fan)應的(de)發(fa)生(sheng)，作(zuo)者(zhe)在(zai)研究中(zhong)將(jiang)無(wu)機(ji)的(de)重(zhong)氮(dan)化(hua)試(shi)劑(ji)換成(cheng)有機(ji)物(wu)亞硝(xiao)酸異(yi)戊(wu)酯，優化了(le)反(fan)應條件(jian)後，在(zai)微反(fan)應器(qi)中(zhong)進(jin)行(xing)Sandmeyer 反(fan)應，得(de)到(dao)氯(lv)化(hua)芳烴，產率在(zai)55%～70%。相比於(yu)傳統(tong)釜式反(fan)應器(qi)，收率提高了(le)20%。反(fan)應方(fang)程式圖1所示(shi)。

壹(yi)、Sandmeyer重(zhong)氮(dan)化(hua)

如果(guo)在(zai)Sandmeyer 反(fan)應中(zhong)使(shi)用銅(tong)離子作(zuo)催化劑，則需(xu)要在(zai)反(fan)應體(ti)系(xi)中(zhong)加(jia)入(ru)二甲基(ji)甲酰(xian)胺(an)（DMF）作為(wei)溶(rong)劑(ji)，以保(bao)證反(fan)應過(guo)程中(zhong)不會(hui)產生沈澱堵塞(sai)通(tong)道(dao)。

在(zai)後來(lai)的(de)研究中(zhong)，Routier 等(deng)人使用乙(yi)腈作(zuo)為溶(rong)劑(ji)在(zai)微通道(dao)反(fan)應器(qi)中(zhong)進(jin)行(xing)Sandmeyer 反(fan)應的(de)連(lian)續化研究，並對(dui)重(zhong)氮(dan)化(hua)反(fan)應進(jin)行(xing)了(le)條件(jian)優化（step 1）。

作者(zhe)以亞(ya)硝(xiao)酸叔(shu)丁(ding)酯為重(zhong)氮(dan)化(hua)試(shi)劑(ji)分(fen)別考(kao)察了(le)反(fan)應溫度(du)、重(zhong)氮(dan)化(hua)試(shi)劑(ji)用量(liang)、反(fan)應停(ting)留(liu)時(shi)間(jian)這三(san)個(ge)影響因素(su)。終得(de)到(dao)結論：在(zai)室(shi)溫下(xia)，等(deng)量的(de)兩種反(fan)應物(wu)在(zai)微通道(dao)中(zhong)停(ting)留1分(fen)鐘(zhong)，就(jiu)可以完成(cheng)苯胺(an)的全(quan)部轉(zhuan)化。反(fan)應流(liu)程如(ru)圖(tu)2 所示(shi)。

二、Sandmeyer 反(fan)應連(lian)續合成(cheng)過(guo)程

接著(zhe)作者(zhe)對(dui)第(di)二步氯(lv)化(hua)反(fan)應進(jin)行(xing)優化（step 2）。在(zai)優化條件(jian)下(xia)，產率可以達到86%。後，利(li)用乙(yi)二醇(chun)作(zuo)為(wei)氯(lv)化(hua)銅催化劑的共(gong)溶(rong)劑(ji)，提(ti)高(gao)了(le)氯(lv)化(hua)銅在(zai)乙(yi)腈中(zhong)的(de)溶(rong)解度，建(jian)立了(le)微(wei)反(fan)應器(qi)內(nei)Sandmeyer 反(fan)應連(lian)續合成(cheng)過(guo)程，產物產率可以達到87%。

反(fan)應流(liu)程如(ru)圖(tu)3 所示(shi)，首(shou)先(xian)在(zai)20℃下(xia)，溶(rong)液(ye)A 與溶(rong)液(ye)B 在(zai)盤(pan)管(guan)中(zhong)反(fan)應，停(ting)留(liu)1 分(fen)鐘(zhong)後(hou)合成(cheng)苯胺(an)類重(zhong)氮(dan)鹽(yan)，溶(rong)液(ye)C 為溶(rong)解在(zai)乙(yi)二醇(chun)/乙(yi)腈混(hun)合溶(rong)液(ye)中(zhong)的(de)氯(lv)化(hua)銅催化劑，與前(qian)壹(yi)步生成(cheng)的重(zhong)氮(dan)鹽(yan)在(zai)82℃下(xia)反(fan)應，停(ting)留(liu)4分(fen)鐘(zhong)後(hou)得(de)到(dao)氯(lv)化(hua)產物。

由(you)於(yu)反(fan)應過(guo)程中(zhong)會(hui)放出(chu)氮氣(qi)，影(ying)響(xiang)反(fan)應停(ting)留(liu)時(shi)間(jian)的準確(que)性，所以作(zuo)者(zhe)設(she)計了(le)壹(yi)種液(ye)體(ti)/氣體(ti)分(fen)離(li)器(qi)容器(qi)，保(bao)證了(le)氯(lv)化(hua)反(fan)應的(de)順利(li)進(jin)行(xing)。將(jiang)此(ci)合成(cheng)流(liu)程推廣(guang)到(dao)其(qi)他苯(ben)胺(an)類衍(yan)生(sheng)物的(de)氯(lv)化(hua)反(fan)應，都(dou)可(ke)以得(de)到(dao)氯(lv)化(hua)產品，證(zheng)明了(le)此(ci)合成(cheng)工(gong)藝(yi)的(de)通(tong)用性。

三(san)、反(fan)應拓(tuo)展(zhan)性研究

作者(zhe)根據上述(shu)的(de)反(fan)應裝置和(he)條件(jian)，擴(kuo)展(zhan)了(le)苯(ben)胺(an)衍生(sheng)物的(de)應用範(fan)圍，發(fa)現(xian)使(shi)用這(zhe)種連(lian)續流(liu)反(fan)應過(guo)程與(yu)間(jian)歇式反(fan)應相比有相當大(da)優勢(shi)。次(ci)試(shi)驗(yan)是用含有吸(xi)電子基(ji)團(tuan)的(de)苯胺(an)1-8進(jin)行(xing)的(de)（如(ru)下(xia)表1所示(shi)）。

乙(yi)酰(xian)化類和(he)硝(xiao)基(ji)取(qu)代化合物都有很(hen)高(gao)的分(fen)離(li)產率，相對(dui)間(jian)歇反(fan)應優勢(shi)明顯。然而(er)，酸(suan)性基(ji)團(tuan)的(de)存在(zai)對(dui)該(gai)反(fan)應似(si)乎(hu)有抑(yi)制(zhi)，因為(wei)化合物14僅得(de)到(dao)50%分(fen)離(li)產率（Entry 7）。

該研究表明：

•將(jiang)Sandmeyer反(fan)應從(cong)間(jian)歇式轉化(hua)為(wei)更、安(an)全(quan)的連(lian)續過(guo)程是可行的；

•這壹(yi)連(lian)續過(guo)程也(ye)證(zheng)明了(le)該(gai)反(fan)應在(zai)大規模(mo)合成(cheng)氯(lv)化(hua)化合物中(zhong)的(de)優勢(shi)，反(fan)應產生的(de)不穩定重(zhong)氮(dan)鹽(yan)可(ke)以不用單獨(du)處理而直接進(jin)行(xing)下(xia)部反(fan)應，減(jian)少(shao)風險；

•這壹(yi)新(xin)的連(lian)續流(liu)技術(shu)無(wu)疑(yi)將(jiang)對(dui)在(zai)研究中(zhong)使(shi)用Sandmeyer反(fan)應的(de)安(an)全(quan)性產生積(ji)極的影響(xiang)。

參(can)考(kao)文獻(xian)：Org. Process Res. Dev.,   DOI: 10.1021 /acs. oprd. 6b00318 •

案例(li)2.  在(zai)微通道(dao)反(fan)應器(qi)裏現(xian)制現(xian)用重(zhong)*甲烷(wan)衍生物

β-hydroxy-α-diazoesters是壹(yi)類重(zhong)要的(de)中(zhong)間(jian)體(ti)。然而(er)在(zai)合成(cheng)該中(zhong)間(jian)體(ti)時(shi)，需(xu)要使(shi)用到(dao)危險的(de)重(zhong)*甲烷(wan)衍生物，這(zhe)極(ji)大地(di)限(xian)制(zhi)了(le)這(zhe)個(ge)反(fan)應在(zai)工(gong)業(ye)生(sheng)產中(zhong)的(de)應用。

文獻(xian)（SYNLETT 2014, 25, 0871–0875）描述(shu)了(le)通(tong)過(guo)使(shi)用微(wei)通道(dao)反(fan)應器(qi)來(lai)合成(cheng)該類中(zhong)間(jian)體(ti)，不僅(jin)解決了(le)安(an)全(quan)性問(wen)題(ti)，收(shou)率也令人滿意。

其合成(cheng)路(lu)線(xian)如下(xia)圖所(suo)示(shi)：

在(zai)微通道(dao)反(fan)應器(qi)上，由(you)於(yu)持(chi)液(ye)量(liang)低(di)，換熱(re)好(hao)，因而(er)該反(fan)應的(de)安(an)全(quan)性得(de)到(dao)了(le)質(zhi)的(de)飛(fei)躍。另外，與(yu)傳統(tong)釜式反(fan)應相比，其收(shou)率也得(de)到(dao)提高。

前(qian)兩步的合成(cheng)示意圖如下(xia)(合成(cheng)β-hydroxy-α-diazoesters）：

高收(shou)率可以達到96%，反(fan)應溫度(du)為(wei)40℃, 總(zong)停(ting)留(liu)時(shi)間(jian)約6 分(fen)鐘(zhong)。後(hou)壹(yi)步的合成(cheng)示意圖如下(xia)：

後壹(yi)步的收率達到73% 。

結果(guo)顯(xian)示(shi)：利用微(wei)通道(dao)反(fan)應器(qi)的傳質和(he)換熱(re)，可(ke)以解決該(gai)反(fan)應的(de)安(an)全(quan)問(wen)題(ti)。現(xian)制(zhi)現(xian)用，減(jian)少(shao)了(le)重(zhong)*甲烷(wan)的儲存(cun)和運(yun)輸(shu)，提高(gao)安(an)全(quan)性。

案例(li)3. 氯(lv)化(hua)反(fan)應在(zai)微通道(dao)反(fan)應器(qi)中(zhong)的(de)應用

氯(lv)化(hua)反(fan)應是醫(yi)藥(yao)和(he)農(nong)藥(yao)化(hua)工(gong)中(zhong)常(chang)見的(de)反(fan)應，由(you)於(yu)氯(lv)氣(qi)是有毒(du)氣(qi)體(ti)，往(wang)往(wang)會(hui)帶(dai)來(lai)安(an)全(quan)問(wen)題(ti)。氯(lv)氣(qi)的反(fan)應活(huo)性高，在(zai)釜式反(fan)應中(zhong)不易於(yu)控(kong)制其選(xuan)擇(ze)性。而在(zai)微通道(dao)反(fan)應器(qi)中(zhong)，其(qi)良好的(de)傳質和(he)換熱(re)，對(dui)於(yu)這(zhe)類反(fan)應的(de)選(xuan)擇(ze)性有很(hen)大(da)的提(ti)升。

（CN 105418548 A）報道(dao)了(le)氯(lv)化(hua)反(fan)應在(zai)微通道(dao)反(fan)應器(qi)中(zhong)的(de)應用， 而(er)且(qie)與釜(fu)式結果(guo)進(jin)行(xing)了(le)對(dui)比，結果(guo)選(xuan)擇(ze)性大幅(fu)度(du)提升。

反(fan)應裝置示(shi)意圖：

在(zai)康寧(ning)AFR反(fan)應器(qi)上，也做過(guo)很(hen)多的氯(lv)化(hua)反(fan)應，絕(jue)大(da)部分(fen)都(dou)得(de)到(dao)了(le)比釜式更好(hao)的(de)結果(guo)。此(ci)外(wai)，由(you)於(yu)康(kang)寧(ning)反(fan)應器(qi)是玻璃材質(zhi)，不僅(jin)有很(hen)好(hao)的耐腐蝕性能，還(hai)可(ke)以進(jin)行(xing)光氯(lv)化(hua)反(fan)應。