從克到幾(ji)百(bai)公(gong)斤(jin)再(zai)到噸級(ji)生產(chan)，連(lian)續(xu)流(liu)工藝是如(ru)何放大的(de)？

壹、背景介(jie)紹

相比(bi)於(yu)傳統(tong)的(de)釜式(shi)反應(ying)工藝，連續(xu)流(liu)工藝具備高效，節(jie)能，安全(quan)，無(wu)放大效應(ying)等(deng)系(xi)列(lie)優勢(shi)。因此，小分(fen)子API的連(lian)續流(liu)制(zhi)造被*為(wei)會帶(dai)來(lai)巨(ju)大的(de)經濟效益，特別(bie)是涉(she)及危(wei)險(xian)的(de)強放熱反應(ying)以及難於(yu)放大的(de)過程(cheng)。

此(ci)外(wai)，由於(yu)連續(xu)流(liu)反應(ying)器具有相當(dang)的(de)穩(wen)定性，操作(zuo)全(quan)自(zi)動化，自(zi)動記錄(lu)等(deng)優點(dian)。且(qie)具有很強的(de)數據(ju)追溯性，便於(yu)品(pin)質管(guan)理(li)，受到了(le)FDA的青(qing)睞(lai)。

Vaborbactam是Rempex醫(yi)藥(yao)公(gong)司發(fa)現(xian)的(de)壹種(zhong)環(huan)硼(peng)酸β-內酰胺(an)酶(mei)抑制劑(ji)。Rempex 公(gong)司現(xian)在(zai)是Melinta Therapeutics （美利達(da)醫(yi)療）的(de)壹部分(fen)。Vaborbactam與Meropenem （美羅(luo)培南(nan)）合(he)用(yong)，近(jin)被批準(zhun)用(yong)於(yu)治療復(fu)雜(za)的尿(niao)路感染(ran)和(he)腎(shen)盂腎(shen)炎(yan)，其商(shang)業(ye)名稱(cheng) “Vabomere” 。

α-氯(lv)代烷基(ji)硼(peng)酸酯4，作(zuo)為(wei)β-內酰胺(an)酶(mei)抑制劑(ji)（Vaborbactam）的(de)壹個重要(yao)中(zhong)間體(ti)，壹直(zhi)以來(lai)主(zhu)要(yao)是通(tong)過Matteson反應(ying)合(he)成的(de)，機(ji)理(li)如(ru)下：

二、小試(shi)連(lian)續流(liu)探(tan)索(suo)

這(zhe)是壹個典型的(de)低溫(wen)反應(ying)、反應(ying)速(su)度快、放熱量大。其傳統(tong)釜(fu)式(shi)工藝存在(zai)反應(ying)收(shou)率低(di)，過程(cheng)難(nan)控制以及放大困(kun)難等(deng)問(wen)題。作(zuo)者(zhe)尋求連續(xu)流(liu)，希望借(jie)此(ci)找(zhao)到解決(jue)方(fang)案(an)。對於(yu)如(ru)何實現(xian)連續流(liu)合(he)成及後處(chu)理(li)，作(zuo)者(zhe)設計(ji)了(le)如(ru)下的壹套Matteson反應(ying)的(de)連續流(liu)工藝，具體如(ru)下：

作(zuo)者(zhe)對比(bi)了(le)連續(xu)流(liu)工藝和(he)傳統(tong)釜(fu)式(shi)工藝在(zai)收(shou)率上(shang)的差(cha)異。

從結果可以看到，連續(xu)流(liu)工藝可以達(da)到90%的收(shou)率，而釜式(shi)結果只能達(da)到75%。

前(qian)途(tu)是光明的，連續(xu)流(liu)讓作(zuo)者(zhe)看到了(le)希望，但(dan)道路是曲折(zhe)的(de)。由於(yu)後處(chu)理(li)過程(cheng)中(zhong)氯(lv)化鋅(xin)淬滅(mie)會有固體析出(chu)，且(qie)放熱明顯，會導(dao)致兩個問(wen)題：1）連(lian)續(xu)流(liu)工藝會堵(du)塞(sai)；2）非(fei)對(dui)映(ying)異構體含(han)量會增(zeng)加(jia)。因此，作(zuo)者(zhe)對後(hou)處(chu)理(li)淬滅(mie)工藝進(jin)行了(le)研(yan)究，具體如(ru)下：

如(ru)上圖所(suo)示(shi)，反應(ying)液經反應(ying)器R3後，直(zhi)接(jie)進(jin)入淬滅(mie)模(mo)塊(kuai)，這(zhe)裏(li)作(zuo)者(zhe)嘗試(shi)了(le)兩種(zhong)淬滅(mie)工藝：  連續(xu)循(xun)環(huan)淬滅(mie)和(he)連(lian)續(xu)攪拌罐串(chuan)聯淬滅(mie)，並(bing)對(dui)其結(jie)果進(jin)行了(le)比(bi)較(jiao)，結(jie)果如(ru)下：

三(san)、中(zhong)試(shi)放大

解(jie)決了(le)小試(shi)研(yan)究的技(ji)術(shu)問(wen)題，作(zuo)者(zhe)對該(gai)工藝進(jin)行了(le)中(zhong)試(shi)放大。

從表3可以明顯看出(chu)，流(liu)動反應(ying)器可以長時(shi)間(jian)連(lian)續操(cao)作(zuo)，證明了(le)裝置(zhi)的(de)穩(wen)定性，並(bing)提(ti)供具有高收(shou)率（>90%）和(he)高選(xuan)擇性(xing)（非(fei)對(dui)映(ying)體(ti)比(bi)率>95:5）的(de)α-氯(lv)代烷基(ji)硼(peng)酸酯4。因此，作(zuo)者(zhe)決定(ding)將這(zhe)壹進(jin)程(cheng)進(jin)壹步擴(kuo)大到商業(ye)規(gui)模(mo)。

四、商業(ye)化規(gui)模(mo)生(sheng)產(chan)

在(zai)做了(le)充(chong)分(fen)準(zhun)備的情(qing)況下(xia)，該公(gong)司在(zai)其中(zhong)壹個制藥(yao)生產設(she)施上(shang)組(zu)裝並(bing)運(yun)行了(le)生產(chan)規(gui)模(mo)的(de)流(liu)動反應(ying)裝(zhuang)置。利用(yong)該設(she)備，連續(xu)生產(chan)了(le)幾(ji)百(bai)公(gong)斤(jin)中(zhong)間體(ti)4，純(chun)度和(he)收(shou)率都(dou)很高。

為(wei)了(le)進(jin)壹步提(ti)高生(sheng)產率，又(you)安裝(zhuang)了(le)第(di)二(er)條(tiao)相同流(liu)量(liang)的(de)反應(ying)器裝置。通(tong)過這(zhe)兩組(zu)裝置(zhi)，根據(ju)需要(yao)，壹次(ci)可生(sheng)產幾(ji)噸質量(liang)相同的(de)中(zhong)間體(ti)4。

該(gai)產(chan)品(pin)、工藝和(he)設(she)備在(zai)2017年順利通(tong)過了(le)FDA的審核(he)。

從表4可以看出(chu)，分離(li)出(chu)的產(chan)品(pin)純度很高，先(xian)進(jin)的(de)實驗室(shi)設(she)備的結(jie)果在(zai)生產(chan)規(gui)模(mo)上(shang)復(fu)制得非(fei)常(chang)好(hao)。通(tong)過對(dui)生產(chan)過程(cheng)中(zhong)氯(lv)化鋅(xin)急冷的(de)控制，進(jin)壹步提(ti)高了(le)非(fei)晶比(bi)。此(ci)外(wai)，該(gai)產(chan)品(pin)可以分離(li)出(chu)非(fei)常(chang)好(hao)的(de)收(shou)率，證(zheng)明了(le)流(liu)動反應(ying)器對該工藝的可行性。

五、實驗總(zong)結：

•通(tong)過連(lian)續流(liu)合(he)成搭(da)配(pei)連(lian)續循環(huan)淬滅(mie)後處(chu)理(li)工藝，Matteson反應(ying)從復(fu)雜(za)的釜(fu)式(shi)工藝轉化為(wei)連續(xu)流(liu)生(sheng)產(chan)，提(ti)高了(le)反應(ying)收(shou)率和(he)選(xuan)擇性(xing)。

•更(geng)重(zhong)要(yao)的是大大提(ti)高了(le)反應(ying)的(de)可放大性(xing)和(he)安(an)全(quan)性(xing)。

•該連續流(liu)工藝*符合(he)cGMP生(sheng)產(chan)。該(gai)產(chan)品(pin)、工藝和(he)設(she)備在(zai)2017年順利通(tong)過了(le)FDA的審核(he)。

•這(zhe)種(zhong)革(ge)命(ming)性(xing)技(ji)術(shu)為(wei)其他(ta)的(de)API生產(chan)提(ti)供了(le)壹個全(quan)新的(de)方向(xiang)。

參考文獻(xian)：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019