壹(yi)個多步連續合(he)成(cheng)原(yuan)料藥的成(cheng)功申(shen)報(bao)

Malcolm B. Berry博(bo)士根(gen)據(ju)他多(duo)年(nian)從事(shi)連續(xu)流技術的經驗(yan)，於2020年(nian)3月24日(ri)在(zai)American Pharmaceutical Review發(fa)表(biao)文章(zhang)總(zong)結他在(zai)GSK領導的(de)*1個API多級連(lian)續制造(zao)平(ping)臺(tai)的(de)體(ti)會。今(jin)天(tian)就給大(da)家(jia)介紹(shao)這(zhe)篇文章(zhang)。

●關於(yu)作者：

Malcolm B.Berry 1993年(nian)畢業於帝國理(li)工(gong)學(xue)院(yuan)，獲博(bo)士學(xue)位(wei)。制藥行(xing)業28年(nian)的工(gong)作(zuo)經驗(yan)。在(zai)GSK工(gong)作(zuo)了(le)26年(nian)，從事(shi)工(gong)藝(yi)研發(fa)和(he)工(gong)藝(yi)轉化。

在(zai)GSK工(gong)作(zuo)期(qi)間，他(ta)壹(yi)直致力於(yu)開(kai)發(fa)新(xin)的化學(xue)品(pin)和新藥分子(zi)的合成新(xin)工(gong)藝(yi)。他有(you)著研(yan)發(fa)試驗(yan)工(gong)廠(chang)的(de)經驗(yan)，並領導從(cong)研(yan)發(fa)到(dao)制造(zao)的(de)新工(gong)藝(yi)和連(lian)續工(gong)藝(yi)的技術轉讓(rang)。在(zai)離開(kai)葛蘭素(su)史克(ke)之前，Malcolm被(bei)認為(wei)是(shi)壹(yi)位(wei)傑出的領導zhe，曾獲(huo)得過壹(yi)項(xiang)著名(ming)的研(yan)發(fa)領導力(li)獎。

Malcolm職業生涯的亮(liang)點是(shi)在(zai)GSK成功領導了(le)壹(yi)個由50多人組(zu)成的(de)大(da)型(xing)多(duo)功能(neng)矩(ju)陣團(tuan)隊，跨(kua)越(yue)研發(fa)和(he)多個制造(zao)地(di)點，將(jiang)GSK現(xian)有(you)丙酸氟(fu)替卡松（FP）產品(pin)從釜式(shi)生(sheng)產過(guo)程(cheng)重新開(kai)發(fa)為(wei)連續生產過(guo)程(cheng)。

這(zhe)是(shi)GSK生(sheng)產API的(de)第(di)1多級連(lian)續過(guo)程(cheng)。工(gong)廠(chang)模(mo)塊於(yu)2015年(nian)在(zai)新加坡安(an)裝(zhuang)，2016年(nian)調試，2017年(nian)驗(yan)證。新工(gong)藝(yi)分別(bie)於2018年(nian)第(di)3和第(di)4季(ji)度提交給歐洲和(he)美(mei)國的(de)監(jian)管機(ji)構。這(zhe)是(shi)監(jian)管機(ji)構批(pi)準的(de)第(di)1個多級連(lian)續原(yuan)料藥工(gong)藝(yi)。

●革命(ming)：近(jin)幾十(shi)年(nian)來，制藥行(xing)業新藥生產的(de)審批重點正在(zai)經歷(li)壹(yi)個革命性的轉(zhuan)變(bian)。由以終產品(pin)測試的(de)質(zhi)量控(kong)制模(mo)式(shi)，正(zheng)在(zai)向(xiang)以制藥過程(cheng)參(can)數(shu)控(kong)制模(mo)式(shi)轉(zhuan)變。只要(yao)確保(bao)guo程(cheng)參(can)數(shu)被(bei)控(kong)制在(zai)規定(ding)的範(fan)圍內即(ji)可(ke)保(bao)證藥品(pin)的高(gao)質(zhi)量以及(ji)質(zhi)量壹(yi)致性。

●質(zhi)量源於(yu)設(she)計(ji)：QbD這(zhe)種(zhong)思(si)維(wei)方(fang)式(shi)上(shang)的改(gai)變被(bei)稱為(wei)質量源於(yu)設(she)計(ji)或QbD；這(zhe)是(shi)概(gai)念(nian)在(zai)工(gong)程(cheng)行(xing)業已(yi)經早(zao)有(you)建樹(shu)，並且(qie)也(ye)證明了大(da)多數(shu)質量問題(ti)都(dou)是(shi)由於設(she)計(ji)不(bu)好(hao)的(de)過(guo)程(cheng)而(er)引(yin)起的。QbD已(yi)在(zai)許多行(xing)業被證明是(shi)有(you)效的(de)，並(bing)在(zai)汽車行(xing)業得到了(le)廣(guang)泛(fan)的(de)應用。

QbD的(de)壹(yi)個核(he)心(xin)部(bu)分是(shi)設(she)計(ji)空(kong)間的(de)概(gai)念(nian)；人(ren)類用藥技術要(yao)求(qiu)協調(tiao)理(li)事會（簡(jian)稱ICH）將(jiang)其(qi)定(ding)義(yi)為(wei) “輸入(ru)變量（比(bi)如(ru)材料屬(shu)性(xing)）和(he)過程(cheng)工(gong)藝(yi)參(can)數(shu)的(de)多維(wei)組(zu)合和(he)相(xiang)互(hu)作用以(yi)確保(bao)質量” ，見(jian)ICH中Q8.1指南(nan)。

●連續(xu)加(jia)工(gong)與(yu)QbD：

制藥行(xing)業試圖(tu)弄清楚(chu)這(zhe)壹(yi)變(bian)化對(dui)他們(men)以及(ji)他(ta)們(men)的工(gong)作(zuo)方(fang)式(shi)意(yi)味著(zhe)什(shen)麽(me)，它(ta)激發(fa)了(le)人們(men)對使用新(xin)的(de)制造(zao)工(gong)藝(yi)和過(guo)程(cheng)分(fen)析技術（PAT）的興(xing)趣(qu)。這(zhe)表(biao)明(ming)，人(ren)們(men)越(yue)來越(yue)希(xi)望(wang)轉向(xiang)壹(yi)種(zhong)新的(de)質(zhi)量模(mo)式(shi)，即(ji)實時控(kong)制質(zhi)量。在(zai)我看來(lai)，連續工(gong)藝(yi)是(shi)融合QbD的(de)理想(xiang)的技術和工(gong)藝(yi)夥(huo)伴(ban)。

圖(tu)1為近(jin)批準的(de)多(duo)步(bu)合成工(gong)藝(yi)生產原(yuan)料藥丙酸氟(fu)替卡松的(de)連續(xu)生產裝(zhuang)置

連續(xu)地(di)運行(xing)壹(yi)個工(gong)藝(yi)過程(cheng)意(yi)味著(zhe)每(mei)壹(yi)個單(dan)元(yuan)操(cao)作(zuo)都在(zai)不(bu)同(tong)的(de)設(she)備(bei)中(zhong)運(yun)行(xing)，每(mei)個設(she)備(bei)都(dou)可(ke)為(wei)各(ge)自(zi)的目標而(er)專(zhuan)門(men)設(she)計(ji)。每(mei)壹(yi)個連續的單(dan)元(yuan)操(cao)作(zuo)都按照(zhao)壹(yi)組(zu)專(zhuan)門(men)設(she)計(ji)的(de)參(can)數(shu)進(jin)行(xing)運行(xing)。在(zai)化學(xue)反應為例(li)，連續反應器為(wei)每(mei)個分子(zi)提供壹(yi)個穩定(ding)的環(huan)境(jing)，具(ju)有(you)壹(yi)致的混(hun)合(he)、加熱和反應時間。這(zhe)種(zhong)情(qing)況被稱為(wei)穩定(ding)狀(zhuang)態，所(suo)有(you)工(gong)藝(yi)參(can)數(shu)都(dou)處(chu)於(yu)受(shou)控(kong)和穩(wen)定(ding)狀(zhuang)態；這(zhe)在(zai)FDA的連續制造(zao)指南(nan)中被(bei)進(jin)壹(yi)步(bu)定(ding)義(yi)為(wei)“控(kong)制狀(zhuang)態”。

●連續(xu)與批(pi)次(ci)操(cao)作(zuo)

與連續(xu)工(gong)藝(yi)技術相比(bi)，間歇(xie)釜在(zai)過去的100多(duo)年(nian)裏沒(mei)有(you)太大(da)的發(fa)展(zhan)；它(ta)仍然(ran)是(shi)壹(yi)個帶有(you)加熱或冷卻功能(neng)的(de)攪(jiao)拌罐(guan)。然(ran)而，間歇(xie)釜有(you)許多(duo)優點，因(yin)為它(ta)是(shi)壹(yi)種(zhong)通(tong)用(yong)設(she)備(bei)，是(shi)各(ge)行(xing)各業的“萬(wan)金油”。間隙(xi)釜(fu)可(ke)用(yong)於(yu)溶(rong)解(jie)起始化工(gong)原(yuan)料、用(yong)於(yu)進(jin)行(xing)反應化學(xue)、用(yong)於反應淬(cui)火(huo)、用於(yu)進行(xing)液相(xiang)-液相(xiang)分離、用於進行(xing)蒸餾、結晶(jing)的(de)釜。然(ran)而，壹(yi)個用途多樣的釜(fu)，不(bu)可(ke)能(neng)在(zai)所(suo)有(you)的單(dan)元(yuan)操(cao)作(zuo)中都表(biao)現(xian)傑出。

間歇(xie)釜工(gong)藝(yi)是(shi)以(yi)動(dong)態方(fang)式(shi)運(yun)行(xing)；溫度(du)分布(bu)通(tong)常(chang)在(zai)整(zheng)個過程(cheng)中(zhong)變化，混(hun)合特性(xing)隨(sui)著(zhe)物(wu)料填(tian)充(chong)程(cheng)度(du)的變化或攪拌器轉(zhuan)速的升(sheng)高(gao)或降(jiang)低而(er)變(bian)化。以(yi)這(zhe)種(zhong)動(dong)態方(fang)式(shi)操(cao)作(zuo)大(da)型(xing)反應器釜(fu)（>10000升(sheng)容(rong)積）不(bu)能(neng)像小反應器釜(fu)（<1升(sheng)容(rong)積）壹(yi)樣將(jiang)反應條(tiao)件控(kong)制在(zai)穩定(ding)的範(fan)圍。

●實施(shi)的障(zhang)礙(ai)：考(kao)慮到(dao)連(lian)續(xu)工(gong)藝(yi)的諸(zhu)多優勢，為什(shen)麽(me)我們(men)的行(xing)業對其的接受如(ru)此(ci)緩慢？原(yuan)因(yin)是(shi)復(fu)雜(za)的；除了(le)在(zai)該行(xing)業有(you)過多(duo)的傳統(tong)設(she)備(bei)資產正(zheng)在(zai)折舊的情況下投(tou)資新工(gong)廠(chang)增(zeng)加成本(ben)外(wai)，對(dui)使用新(xin)的(de)、未(wei)經驗(yan)證的制造(zao)技術生產潛(qian)在(zai)新分子(zi)藥品(pin)的興趣就不(bu)高(gao)了(le)。

根(gen)據(ju)我的(de)經驗(yan)，把(ba)權(quan)力(li)僅僅用在(zai)壹(yi)個技術概(gai)念(nian)的(de)成功驗(yan)證，還不(bu)足以(yi)推(tui)動新(xin)技術的采(cai)用(yong)。新(xin)技術的實(shi)施(shi)之路需(xu)要(yao)領導力(li)和(he)清晰(xi)的願(yuan)景，以(yi)使您的(de)公司做好(hao)變(bian)革的(de)準備(bei)。千(qian)萬(wan)別(bie)低估(gu)了要(yao)影(ying)響(xiang)妳公司大(da)部(bu)分群(qun)體(ti)所(suo)需的努力(li)，否則(ze)，只會(hui)延長(chang)新技術采用(yong)所(suo)需的時間，並(bing)讓(rang)新技術的采(cai)用(yong)阻(zu)力(li)重重。

●監(jian)管風險(xian)：制藥行(xing)業面臨著諸(zhu)多不(bu)確定(ding)的風險(xian)，所(suo)以在(zai)采納(na)新(xin)想法時非(fei)常謹(jin)慎(shen)。我們(men)花了很多時(shi)間來(lai)分(fen)析(xi)風險(xian)所(suo)在(zai)以及(ji)如(ru)何(he)分散，而不(bu)是(shi)想(xiang)辦(ban)法(fa)加快連續(xu)流工(gong)藝(yi)的采(cai)用。2019年(nian)12月，我們(men)之前提交的多(duo)步(bu)連續工(gong)藝(yi)制程(cheng)，得到了(le)兩大(da)監(jian)管機(ji)構的(de)批(pi)準。請放(fang)心，盡(jin)管(guan)仍(reng)有(you)許多(duo)進展(zhan)要(yao)取(qu)得，但(dan)在(zai)實施(shi)方(fang)面(mian)沒(mei)有(you)額外(wai)的(de)監(jian)管障(zhang)礙(ai)。

當前的(de)QbD框(kuang)架和(he)ICH指南(nan)在(zai)設(she)計(ji)和(he)實(shi)施(shi)API的連(lian)續(xu)制造(zao)過(guo)程(cheng)時(shi)仍然(ran)適(shi)用(yong)。當(dang)前和(he)即將(jiang)發(fa)布(bu)的API、藥品(pin)和生物(wu)制品(pin)的連續制造(zao)指南(nan)3有(you)助(zhu)於(yu)進壹(yi)步(bu)定(ding)義(yi)期(qi)望(wang)值並(bing)鼓勵(li)更(geng)多(duo)提交申報(bao)。

20年(nian)前，我開(kai)始了自(zi)己(ji)的API多(duo)步(bu)連(lian)續制造(zao)之旅。作(zuo)為(wei)壹(yi)家(jia)大(da)型(xing)制藥公司原(yuan)料藥流動(dong)化學(xue)組(zu)的組(zu)長，我參(can)與(yu)了(le)壹(yi)個多用途試驗(yan)工(gong)廠(chang)的(de)設(she)計(ji)和(he)調(tiao)試，該(gai)工(gong)廠(chang)是(shi)為(wei)我和(he)我的(de)小(xiao)組(zu)開(kai)發(fa)的(de)原(yuan)料藥連續(xu)工(gong)藝(yi)示範(fan)平(ping)臺(tai)而(er)創建的(de)。在(zai)8年(nian)的時(shi)間裏(li)，我們(men)開(kai)發(fa)並(bing)成功地(di)向(xiang)我們(men)選擇(ze)的(de)每(mei)壹(yi)個新的化學(xue)物(wu)或NCE證實了很多多(duo)步(bu)連(lian)續合(he)成工(gong)藝(yi)的可(ke)行(xing)性。然(ran)而，由於在(zai)早(zao)期(qi)階(jie)段的項(xiang)目的(de)高(gao)度(du)變(bian)數(shu)，這(zhe)些(xie)NCE沒(mei)有(you)壹(yi)個成為終產品(pin)，因(yin)此(ci)沒(mei)有(you)能(neng)夠(gou)進(jin)入(ru)生產工(gong)廠(chang)實(shi)施(shi)。

雖然(ran)連續制造(zao)能(neng)夠(gou)使難合(he)成(cheng)的化學(xue)過(guo)程(cheng)實(shi)現放(fang)大(da)，加快臨床(chuang)試驗(yan)速度(du)，但(dan)真正的(de)機(ji)會(hui)還(hai)在(zai)於制造(zao)業。為此(ci)，我要(yao)說(shuo)的是(shi)，連(lian)續(xu)制造(zao)代(dai)表(biao)了(le)制造(zao)業模(mo)式(shi)轉(zhuan)變的新天(tian)地(di)，而不(bu)僅(jin)僅(jin)只(zhi)是(shi)另壹(yi)個研發(fa)工(gong)具(ju)；稍(shao)後將(jiang)對(dui)此(ci)進行(xing)詳細(xi)介紹(shao)！

為了(le)在(zai)生產部(bu)門(men)中(zhong)獲得實實(shi)在(zai)在(zai)的利(li)益(yi)，我選(xuan)擇(ze)重新開(kai)發(fa)壹(yi)個現有(you)的產品(pin)的制程(cheng)，改(gai)變原(yuan)有(you)的間隙(xi)批(pi)操(cao)作(zuo)工(gong)藝(yi)成為(wei)連續(xu)制造(zao)工(gong)藝(yi)；和外(wai)部(bu)監(jian)管部(bu)門(men)進(jin)行(xing)不(bu)斷的(de)溝(gou)通(tong)是(shi)這(zhe)個項(xiang)目計(ji)劃的(de)重要(yao)部(bu)分。

●與(yu)外(wai)部(bu)監(jian)管溝(gou)通(tong)：2013年(nian)9月，作(zuo)為新技術匯報(bao)會的壹(yi)部(bu)分，我在(zai)FDA總(zong)部(bu)給壹(yi)群(qun)高(gao)級別(bie)領導作(zuo)了(le)匯報(bao)。到了2015年(nian)，這(zhe)個工(gong)藝(yi)過程(cheng)基(ji)本上(shang)開(kai)發(fa)好(hao)了，我們(men)在(zai)9月份與歐洲醫(yi)療(liao)機(ji)構（EMA）的(de)PAT小(xiao)組(zu)，在(zai)12月與(yu)FDA的新興(xing)技術小組(zu)進行(xing)了交流。在(zai)此(ci)期(qi)間，工(gong)廠(chang)（見(jian)圖(tu)1）的設(she)備(bei)安(an)裝(zhuang)、調試和(he)運(yun)行(xing)已(yi)經開(kai)始了。

團隊和(he)我開(kai)了(le)幾(ji)次(ci)具(ju)有(you)裏程(cheng)碑意義(yi)的(de)會議；我們(men)邀請FDA的(de)ETT在(zai)2016年(nian)8月到(dao)生產現(xian)場進行(xing)為期(qi)5天(tian)的運(yun)營前考(kao)察(cha)。2017年(nian)3月，我們(men)與PMDA代(dai)表(biao)舉行(xing)了壹(yi)次(ci)為期(qi)4天(tian)的類似會議。我們(men)也(ye)邀請了(le)EMA PAT團隊到(dao)生(sheng)產現(xian)場進行(xing)類似的運(yun)行(xing)前考(kao)察(cha)，但(dan)由於預算限(xian)制，他(ta)們(men)遺憾(han)地(di)未(wei)能(neng)夠(gou)接受我們(men)的邀請。

回(hui)顧(gu)過(guo)去(qu)，我現(xian)在(zai)清楚地(di)看到(dao)，預先交流的(de)壹(yi)個大(da)的好(hao)處(chu)是(shi)促(cu)進內部(bu)意見(jian)協調(tiao)；和(he)監(jian)管機(ji)構定(ding)好壹(yi)個日子(zi)確實可(ke)以(yi)集(ji)中(zhong)公司各部(bu)門(men)的(de)註意(yi)力(li)，促(cu)使公司內部(bu)在(zai)和監(jian)管部(bu)門(men)見(jian)面前(qian)就(jiu)做好(hao)充(chong)分準備(bei)。在(zai)監(jian)管會(hui)議上(shang)進行(xing)了許(xu)多有(you)用的(de)討論，在(zai)申報(bao)前的與監(jian)管的(de)預先交流中(zhong)已(yi)經反映(ying)這(zhe)些(xie)背景。

其(qi)中壹(yi)個例子(zi)是(shi)PAT的(de)使用及(ji)其(qi)在(zai)控(kong)制策(ce)略(lve)中(zhong)的(de)作(zuo)用。值得花壹(yi)點(dian)時間來(lai)討論，以(yi)充分了(le)解(jie)這(zhe)些(xie)問題(ti)的(de)根(gen)源。這(zhe)是(shi)該(gai)公司整(zheng)個制造(zao)事(shi)業部(bu)的第(di)1個多步連續工(gong)藝(yi)制造(zao)。出於這(zhe)個原(yuan)因(yin)，很自(zi)然(ran)的，我們(men)就將(jiang)在(zai)研發(fa)中(zhong)使用的(de)同(tong)樣的壹(yi)套(tao)PAT工(gong)具(ju)用到(dao)了制造(zao)生(sheng)產平(ping)臺(tai)上(shang)。因(yin)此(ci)，有(you)助(zhu)於(yu)促(cu)進技術轉讓(rang)的順(shun)利(li)進(jin)行(xing)，使制造(zao)結(jie)果與(yu)早(zao)期(qi)的(de)研(yan)發(fa)數(shu)據(ju)更(geng)好(hao)地(di)比(bi)較(jiao)。然(ran)而，這(zhe)裏(li)出了問(wen)題(ti)；從(cong)傳(chuan)統(tong)的(de)PAT設(she)備(bei)（在(zai)線HPLC和電導率探(tan)針(zhen)）采集(ji)的(de)數(shu)據(ju)僅用(yong)於比(bi)較(jiao)目的(de)或僅供信息(xi)參(can)考(kao)。我們(men)的控(kong)制策(ce)略(lve)和(he)設(she)計(ji)空(kong)間是(shi)在(zai)質量管理(li)體(ti)系(xi)的(de)指導下，基(ji)於(yu)輸入(ru)的材(cai)料屬(shu)性(xing)（指標）、連(lian)續(xu)化學(xue)過(guo)程(cheng)和(he)API釜式(shi)淬(cui)滅的控(kong)制參(can)數(shu)的(de)多元組(zu)合、結(jie)合(he)所(suo)有(you)常規(gui)cGMP控(kong)制。控(kong)制策(ce)略(lve)並(bing)不(bu)受(shou)PAT儀(yi)器收集(ji)的(de)數(shu)據(ju)的影(ying)響。因(yin)此(ci)，PAT的作(zuo)用(yong)在(zai)整(zheng)個監(jian)管審(shen)查(zha)過程(cheng)中(zhong)都受到(dao)了挑(tiao)戰(zhan)，因(yin)為在(zai)制造(zao)環(huan)境(jing)中(zhong)PAT的存在(zai)不(bu)能(neng)僅(jin)用(yong)於(yu)信息(xi)的收取(qu)。

在(zai)這(zhe)個例子(zi)中，我會(hui)建(jian)議Coriolis質量流量計和(he)許(xu)多溫度(du)計探頭(tou)可(ke)以(yi)被(bei)視(shi)為(wei)真正的(de)PAT工(gong)具(ju)；它(ta)們(men)從根(gen)本上(shang)測量過程(cheng)參(can)數(shu)，並(bing)向(xiang)控(kong)制系(xi)統(tong)提供輸(shu)入(ru)，促(cu)使將(jiang)參(can)數(shu)保(bao)持(chi)在(zai)設(she)計(ji)範(fan)圍內。

其(qi)余(yu)的監(jian)管問(wen)題(ti)，無論是(shi)事(shi)前(qian)還(hai)是(shi)事(shi)後，基本(ben)上(shang)都是(shi)和(he)操(cao)作(zuo)有(you)關的(de)，以確保(bao)通(tong)常(chang)的檢查(zha)、調整(zheng)措施(shi)到位(wei)。舉例來(lai)說(shuo)，該工(gong)藝(yi)使用兩個分流至(zhi)廢物(wu)閥(fa)（DTW），如(ru)果工(gong)藝(yi)參(can)數(shu)值(zhi)超過設(she)計(ji)範(fan)圍，則(ze)觸發(fa)該(gai)閥(fa)。在(zai)工(gong)藝(yi)過程(cheng)波動情況下，閥(fa)門(men)不(bu)會(hui)自(zi)動打開(kai)；相(xiang)反，會(hui)根(gen)據(ju)工(gong)藝(yi)序(xu)列的(de)停(ting)留(liu)時(shi)間分(fen)布(bu)（RTD）啟動(dong)計時(shi)器。

當(dang)定(ding)時器到(dao)期(qi)時(shi)，控(kong)制系(xi)統(tong)在(zai)過程(cheng)擾(rao)動中產生(sheng)的物(wu)料到(dao)達之前打(da)開(kai)DTW閥(fa)。因(yin)此(ci)，收集(ji)罐(guan)中(zhong)的(de)材料質(zhi)量得以保(bao)持(chi)，並將(jiang)轉(zhuan)移(yi)到(dao)廢(fei)物(wu)中(zhong)的材料量降(jiang)至(zhi)低。為(wei)了(le)進壹(yi)步(bu)解(jie)釋(shi)這(zhe)些(xie)操(cao)作(zuo)的背景，要(yao)求(qiu)提供額(e)外(wai)的(de)數(shu)據(ju)，以解(jie)釋(shi)反應器機(ji)組(zu)的特性(xing)，以及(ji)如(ru)何(he)使用RTD計(ji)時(shi)來觸發(fa)廢(fei)水閥(fa)的(de)分流。

這(zhe)些(xie)檔(dang)案材(cai)料於(yu)2018年(nian)底提交給FDA和EDQM，並於(yu)2019年(nian)12月獲(huo)得兩家(jia)機(ji)構的(de)批(pi)準。FDA批(pi)準了(le)這(zhe)壹(yi)工(gong)藝(yi)制程(cheng)，而(er)沒(mei)有(you)進行(xing)預批準檢(jian)查(zha)；人們(men)也(ye)許問(wen)為什(shen)麽(me)，但(dan)是(shi)，預申請過(guo)程(cheng)中(zhong)交流的(de)程(cheng)度(du)和質量可(ke)能(neng)是(shi)壹(yi)個促(cu)成因(yin)素。

●下壹(yi)步(bu)：既然(ran)壹(yi)個多步合成的(de)原(yuan)料藥連續(xu)生(sheng)產申(shen)請已(yi)經在(zai)制藥行(xing)業內獲(huo)得批準，那(na)麽(me)有(you)必要(yao)再(zai)次(ci)思(si)考(kao)為(wei)什麽(me)變(bian)革(ge)的(de)步(bu)伐如(ru)此(ci)緩慢。我有(you)幸與這(zhe)個行(xing)業的許多主要(yao)參(can)與(yu)者合(he)作。

從我的(de)角(jiao)度(du)來看，大(da)多數(shu)公司都希(xi)望(wang)自(zi)己(ji)的研(yan)發(fa)部(bu)門(men)能(neng)起到帶(dai)頭作用(yong)，並選擇(ze)在(zai)哪裏、在(zai)什麽(me)時(shi)間節(jie)點(dian)、以(yi)及(ji)如(ru)何(he)將(jiang)新(xin)技術應用到(dao)新車間的(de)新(xin)合(he)成路(lu)線(xian)中。雖然(ran)研發(fa)部(bu)門(men)選(xuan)擇(ze)*路(lu)線和評(ping)估(gu)合適(shi)的(de)技術是(shi)值(zhi)得做的(de)，但(dan)是(shi)，由於研發(fa)項(xiang)目的(de)關停(ting)，這(zhe)種(zhong)做法(fa)不(bu)會(hui)在(zai)原(yuan)料藥行(xing)業內帶(dai)來(lai)任何(he)顯著的(de)推進(jin)速度。

我們(men)接受連(lian)續(xu)流工(gong)廠(chang)比(bi)相(xiang)對的傳統(tong)間歇(xie)工(gong)藝(yi)工(gong)廠(chang)建(jian)造(zao)成(cheng)本更(geng)低、占(zhan)地(di)面積更(geng)小(xiao)、能(neng)耗更(geng)低，但(dan)是(shi)，這(zhe)將(jiang)對(dui)患(huan)者有(you)什麽(me)好(hao)處(chu)？大(da)多數(shu)大(da)公司在(zai)內部(bu)都考(kao)慮過(guo)藥品(pin)質量事故(gu)的(de)代(dai)價(jia)。從(cong)批(pi)操(cao)作(zuo)工(gong)藝(yi)到連(lian)續制造(zao)工(gong)藝(yi)改變(bian)給制造(zao)過(guo)程(cheng)提供了(le)精準的(de)工(gong)藝(yi)控(kong)制和(he)實(shi)時(shi)質(zhi)量管理(li)能(neng)力(li)，這(zhe)是(shi)1個“跳(tiao)躍(yue)性(xing)”提升(sheng)。實(shi)現(xian)這(zhe)壹(yi)目標需(xu)要(yao)壹(yi)個由制造(zao)業驅動而非(fei)研發(fa)驅動的戰(zhan)略。也(ye)許，對(dui)原(yuan)料藥制造(zao)商(shang)來說(shuo)，壹(yi)個現實的第(di)1步，是(shi)將(jiang)現(xian)有(you)生產中(zhong)有(you)雜(za)質麻煩的(de)步(bu)驟(zhou)，重新開(kai)發(fa)，實(shi)現連續工(gong)藝(yi)過程(cheng)。

B.Berry博(bo)士在(zai)制藥行(xing)業工(gong)作(zuo)了(le)28年(nian)，26年(nian)的職業生涯都是(shi)在(zai)API工(gong)藝(yi)開(kai)發(fa)方(fang)面(mian)度過(guo)的。在(zai)過去的二(er)十年(nian)裏，他(ta)壹(yi)直致力於(yu)API的(de)連續處(chu)理(li)。他(ta)近(jin)創辦了(le)自(zi)己(ji)的公司MB Chemistry Consulting Ltd，在(zai)設(she)計(ji)和(he)實(shi)施(shi)連續(xu)處(chu)理(li)方(fang)面(mian)擔任獨(du)立顧(gu)問(wen)。

本(ben)文(wen)中(zhong)表達的所(suo)有(you)觀點(dian)都是(shi)作(zuo)者的(de)，是(shi)作(zuo)者在(zai)整(zheng)個行(xing)業工(gong)作(zuo)經驗(yan)的總(zong)結，並不(bu)代(dai)表(biao)前(qian)雇(gu)主。