瞬間(jian)質(zhi)變(bian)！再(zai)也(ye)不怕有機鋰(li)了

引(yin)言

有機金屬，是(shi)壹種(zhong)具有(you)碳金屬鍵的(de)物(wu)質(zhi)，被用(yong)來(lai)形(xing)成有(you)機化(hua)合物(wu)的碳-碳骨(gu)架(jia)，是有(you)機(ji)合(he)成(cheng)中(zhong)的(de)重要原料(liao)，尤(you)其(qi)在(zai)高(gao)效(xiao)合(he)成(cheng)藥(yao)物中(zhong)間(jian)體有廣(guang)泛的(de)應(ying)用(yong)。在(zai)金屬有(you)機(ji)化(hua)合物(wu)中(zhong)，有(you)機(ji)鋰(li)的反(fan)應(ying)活(huo)性非(fei)常高(gao)，因(yin)此(ci)應(ying)用(yong)多。然(ran)而(er)，有(you)機(ji)鋰(li)的高(gao)活(huo)性也(ye)同(tong)時限制(zhi)了其(qi)應(ying)用(yong)範(fan)圍，尤(you)其(qi)是(shi)使用(yong)傳統的(de)間(jian)歇釜工藝收(shou)到的限(xian)制(zhi)比(bi)較(jiao)多，原(yuan)因(yin)如(ru)下：

1. 有機鋰(li)不穩定(ding)，它(ta)們(men)必(bi)須(xu)在很(hen)低的溫度(du)下合成，溫(wen)度(du)壹高(gao)則容易發生(sheng)分(fen)解；
2. 有機(ji)鋰(li)參加(jia)的反(fan)應(ying)往往是(shi)非(fei)常迅速(su)的(de)，並且伴隨(sui)著強放(fang)熱(re)過程(cheng)，在傳統的(de)間(jian)歇釜反應(ying)器(qi)中(zhong)很(hen)難控制(zhi)，且存(cun)在較(jiao)大(da)安(an)全隱(yin)患(huan)，所(suo)以(yi)有(you)機(ji)鋰(li)參與(yu)的反(fan)應(ying)往往需(xu)要(yao)非(fei)常低的溫度(du)（比(bi)如低於-78℃）；
3. 有機鋰(li)鹽(yan)過(guo)量(liang)時有可能(neng)導致沈澱物的(de)形(xing)成，會給反應(ying)後(hou)處(chu)理帶來問(wen)題。 

有(you)機鋰(li)在傳統間(jian)歇釜裏(li)的(de)工業化(hua)應(ying)用(yong)受(shou)到很大(da)的限(xian)制(zhi)。微反(fan)應(ying)器(qi)技(ji)術具有比(bi)傳統間(jian)歇釜反應(ying)器(qi)高(gao)的(de)傳質(zhi)與(yu)傳熱(re)系(xi)數，可以(yi)控(kong)制(zhi)各反(fan)應(ying)參(can)數，避免局(ju)部(bu)過(guo)溫(wen)引(yin)起有(you)機鋰(li)的分(fen)解和降(jiang)低雜(za)質(zhi)的(de)生(sheng)成(cheng)，可以(yi)大(da)大(da)提高(gao)工藝的(de)穩定(ding)性和安(an)全性。

本(ben)文是(shi)科(ke)克大(da)學化(hua)學學(xue)院Mark Power等(deng)人於(yu)2020年4月 30日發表(biao)在(zai)OPR&D的(de)壹篇(pian)綜(zong)述(shu)（DOI：10.1021/acs.oprd.0c00090），對(dui)使用(yong)有(you)機(ji)鋰(li)試劑在(zai)連續(xu)流(liu)微通(tong)道反(fan)應(ying)器(qi)平(ping)臺上(shang)進行去質(zhi)子(zi)化(hua)反應(ying)的(de)文獻(xian)進(jin)行了(le)匯(hui)總和討(tao)論。

本文涉(she)及(ji)的(de)有(you)機(ji)鋰(li)堿(jian)的結(jie)構如(ru)下(xia)圖1所(suo)示，圖2為文中(zhong)的(de)流(liu)程(cheng)圖使用(yong)符(fu)號。

圖(tu)1 有機(ji)鋰(li)堿(jian)的化(hua)學結(jie)構

圖2 連(lian)續(xu)流(liu)符(fu)號概(gai)述(shu)

壹、正(zheng)丁基鋰(li)（nBuLi）

正(zheng)丁基鋰(li)是有(you)機合(he)成中(zhong)常用(yong)的(de)有(you)機鋰(li)試劑之(zhi)壹。

Schuster及(ji)其(qi)同(tong)事(shi)報(bao)告(gao)了用(yong)於(yu)合(he)成原(yuan)料藥(yao)Vaborbactam的關(guan)鍵中(zhong)間(jian)體1的連(lian)續流(liu)動(dong)反(fan)應(ying)裝置(zhi)。Vaborbactam是(shi)壹種(zhong)環狀(zhuang)硼(peng)酸β-內(nei)酰(xian)胺(an)酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑，通(tong)常用(yong)於(yu)治(zhi)療(liao)復雜(za)的細菌性尿(niao)路感(gan)染。該反(fan)應(ying)除了(le)對(dui)試劑的(de)化(hua)學計(ji)量(liang)和混(hun)合效率比(bi)較(jiao)敏感(gan)之(zhi)外，還(hai)需(xu)要(yao)極(ji)低的溫度(du)。優化(hua)後應(ying)用(yong)流(liu)動(dong)平(ping)臺。

該釜式反應(ying)溫(wen)度(du)需(xu)要(yao)-95至(zhi)-100℃，產物(wu)具有85:15的(de)非(fei)對(dui)映(ying)異構(gou)體比(bi)率（d.r.），產生(sheng)75%的目標(biao)化(hua)合物(wu)。 

 流(liu)動(dong)反(fan)應(ying)在(zai)Vaborbactam合成(cheng)中(zhong)產生(sheng)835mg/min的中(zhong)間(jian)體1（圖3）。

圖(tu)3. 合成(cheng)Vaborbactam中(zhong)基(ji)本(ben)Matteson同(tong)源(yuan)的(de)連(lian)續過程(cheng)

• 應(ying)用(yong)連(lian)續(xu)流(liu)動(dong)技(ji)術的可以(yi)使反(fan)應(ying)溫(wen)度(du)升(sheng)高(gao)-60℃；
• 流(liu)動(dong)中(zhong)的(de)反(fan)應(ying)性能(neng)促(cu)使d.r.增加(jia)至(zhi)95:5，產率可達(da)到91%；
• 且流(liu)動(dong)合(he)成(cheng)的重現性遠(yuan)遠大(da)於釜式的相(xiang)應(ying)反(fan)應(ying)。 

Hughes等(deng)報告(gao)了用(yong)於(yu)克(ke)服幹眼(yan)癥的(de)API  Lifitegrast的連續流(liu)動(dong)合(he)成(cheng)，Lifitegrast是通過(guo)3個片段(duan)制(zhi)備的(de)，壹個片段(duan)的制(zhi)備涉(she)及(ji)低溫羧(suo)化(hua)步驟，該步(bu)驟放大(da)導致了較(jiao)低的產量(liang)和焦(jiao)油雜(za)質(zhi)。

圖(tu)4. 連(lian)續(xu)流(liu)動(dong)羧(suo)化(hua)反應(ying)生(sheng)成Lifitegrast的(de)中(zhong)心(xin)片段(duan)

為了(le)解決這些問(wen)題，研(yan)究人員(yuan)設(she)計(ji)了(le)連(lian)續(xu)流(liu)方(fang)案(an)：

• 起始(shi)物料(liao)和TMEDA在(zai)-78°C引(yin)入(ru)；
• 起(qi)始(shi)物(wu)料(liao)濃(nong)度(du)提高(gao)至(zhi)10％，拔(ba)氫反應(ying)停留時間(jian)3.6分鐘(zhong)；
• 生(sheng)成(cheng)中(zhong)間(jian)體在反(fan)應(ying)器(qi)中(zhong)與(yu)CO2反(fan)應(ying)，停留時間(jian)1.6分鐘(zhong)，實(shi)現原料的100%轉化(hua)；
• 在4-5 kg規(gui)模的(de)幾(ji)次運(yun)行中(zhong)，可重復獲得88-91％的產品(pin)收率，穩定(ding)的(de)產品(pin)純(chun)度(du)為97-98％。

研(yan)究表明(ming)，相(xiang)比(bi)於傳統間(jian)歇釜工藝，使用(yong)連(lian)續(xu)流(liu)技(ji)術，可以(yi)獲得更高(gao)的(de)收(shou)率和產量(liang)，且工藝重復性好、產品(pin)純(chun)度(du)更高(gao)。

二、二異丙(bing)基氨基鋰(li)（LDA）

LDA是由二異丙(bing)胺(an)和nBuLi生(sheng)成(cheng)的(de)強非(fei)親(qin)核堿(jian)。對(dui)於(yu)大(da)多數有機金屬而(er)言，LDA的使用(yong)通(tong)常需(xu)要(yao)低溫且需(xu)要(yao)嚴(yan)苛的(de)反應(ying)條(tiao)件。

Wong及(ji)其(qi)同(tong)事(shi)利(li)用(yong)在(zai)線(xian)生(sheng)成(cheng)的(de)LDA來構造(zao)有(you)機(ji)電(dian)子(zi)材料(liao)。以(yi)先鋰(li)化(hua)再硼(peng)化(hua)的順(shun)序，用(yong)於(yu)合(he)成噻(sai)吩(fen)結構(gou)單(dan)元(yuan)，直接得到各種(zhong)高(gao)性能(neng)有機(ji)電子(zi)材料(liao)。如(ru)圖(tu)5所(suo)示利用(yong)LDA的(de)位(wei)阻特性，促(cu)使5位(wei)選擇性地(di)鋰(li)化(hua)：

圖5. 3-己(ji)基噻(sai)吩(fen)的區域(yu)選擇性鋰(li)化(hua)-硼(peng)化(hua)的連(lian)續過程(cheng)

• LDA在線(xian)生(sheng)成(cheng)並(bing)與噻(sai)吩(fen)底物(wu)反(fan)應(ying)；
• 合(he)成的(de)總停留時間(jian)為37分(fen)鐘，反(fan)應(ying)在(zai)常溫和-10°C下(xia)進(jin)行；
• 隨(sui)後(hou)與(yu)硼(peng)酸酯(zhi)反(fan)應(ying)，獲得了17:1的高(gao)區域(yu)選擇性和88％的(de)優(you)異產率的化(hua)合物(wu)3。

歐(ou)洲著(zhu)名連(lian)續(xu)流(liu)專(zhuan)家 Kappe教授(shou)和同(tong)事(shi)在(zai)連(lian)續流(liu)系(xi)統中(zhong)在(zai)線(xian)生(sheng)成(cheng)LDA，並(bing)通過烯醇(chun)化(hua)直接實現酯(zhi)是(shi)α-位(wei)官能(neng)化(hua)（圖6）。

圖(tu)6. 酯(zhi)去質(zhi)子(zi)和α-官(guan)能(neng)化(hua)的連(lian)續流(liu)動(dong)合(he)成(cheng)

• 使用(yong)丙(bing)酸叔(shu)丁酯(zhi)優(you)化(hua)了反(fan)應(ying)順(shun)序，丙(bing)酸叔(shu)丁酯(zhi)為底(di)物，使用(yong)兩(liang)當(dang)量(liang)的(de)LDA在(zai)0°C下(xia)進行α-位(wei)拔氫，終以(yi)高(gao)達(da)90％的(de)收(shou)率獲得目標(biao)化(hua)合物(wu)4。
• 可以(yi)在(zai)室(shi)溫(wen)下(xia)實現烯醇(chun)化(hua)物形(xing)成；
• 工藝過(guo)程(cheng)更加(jia)簡潔(jie)，可以(yi)連(lian)續(xu)操作，僅需(xu)延(yan)長反(fan)應(ying)混(hun)合液的(de)收(shou)集時間(jian)即可為客(ke)戶提供(gong)所(suo)需(xu)量(liang)的(de)產品(pin)。
• 流(liu)動(dong)化(hua)學平(ping)臺可以(yi)有(you)效(xiao)地(di)進(jin)行規(gui)模放(fang)大(da)。

連續(xu)流(liu)工藝無(wu)需(xu)低溫條件，也(ye)不(bu)會(hui)犧(xi)牲(sheng)反(fan)應(ying)的(de)選擇性，易實現過程(cheng)放大(da)。

三(san)、六(liu)甲基二矽氮(dan)化(hua)鋰(li)（LiHMDS）

六甲基二矽氮(dan)化(hua)鋰(li)（即LiHMDS），是(shi)壹種(zhong)鋰(li)化(hua)有機(ji)矽化(hua)合物(wu)，通常用(yong)作強(qiang)的非(fei)親(qin)核堿(jian)。

圖7. 有(you)機鋰(li)對(dui)不(bu)對(dui)稱分子(zi)內(nei)環化(hua)

• Vile等(deng)人在(zai)應(ying)用(yong)連(lian)續(xu)流(liu)工藝在(zai)反(fan)應(ying)器(qi)盤管(guan)中(zhong)滿(man)足(zu)1.2當(dang)量(liang)的(de)LiHMDS以(yi)1 g規(gui)模進(jin)行反(fan)應(ying)，其(qi)中(zhong)使用(yong)LiHMDS可使分(fen)離出(chu)的中(zhong)間(jian)體5產率達到96％，ee達到97％。
• 然後(hou)，又(you)將(jiang)1 g工藝按(an)比(bi)例放大(da)以(yi)連(lian)續(xu)運(yun)行6小(xiao)時，生產率為11g / h，產生(sheng)66 g的純(chun)產物(wu)，同(tong)時保持對(dui)映(ying)選擇性。
• 設(she)計(ji)的(de)流(liu)動(dong)工藝優(you)於(yu)相(xiang)應(ying)的(de)釜式操作，與(yu)釜式反應(ying)的(de)-60℃的反(fan)應(ying)溫(wen)度(du)和2小(xiao)時的反(fan)應(ying)時間(jian)相(xiang)比(bi)，其操作溫(wen)度(du)為-10℃，停留時間(jian)僅為30秒(miao)。另外，連(lian)續設(she)置(zhi)使該過(guo)程(cheng)易於按(an)比(bi)例縮放(fang)至(zhi)數十克(ke)級(ji)別

四、其它(ta)有(you)機(ji)鋰(li)

苯基鋰(li)

苯基鋰(li)（PhLi）是上(shang)述(shu)有機(ji)鋰(li)堿(jian)的替(ti)代(dai)。在Dunn等(deng)人的(de)論文中(zhong)。PhLi被用(yong)作有(you)機鋰(li)堿(jian)，以(yi)實(shi)現4-氟-2-（三(san)氟(fu)甲基）-芐(bian)腈的(de)碘(dian)化(hua)。

圖8. 通(tong)過PhLi去質(zhi)子(zi)化(hua)進行API開(kai)發(fa)的(de)關(guan)鍵中(zhong)間(jian)體的連(lian)續流(liu)合(he)成

• PhLi比(bi)LDA更大(da)程(cheng)度(du)地促(cu)進(jin)了(le)3-碘(dian)異構(gou)體的形(xing)成；
• 初(chu)始(shi)連續(xu)過(guo)程(cheng)在反(fan)應(ying)器(qi)盤管(guan)中(zhong)於(yu)-70℃混(hun)合20分鐘(zhong)的(de)PhLi和4-氟(fu)-2-（三(san)氟(fu)甲基）-芐(bian)腈，以(yi)促(cu)進(jin)鋰(li)化(hua)步驟；
• 通過(guo)註(zhu)射泵(beng)在第(di)二個反應(ying)器(qi)盤管(guan)中(zhong)輸送(song)I2的THF溶(rong)液(ye)，停留時間(jian)10分鐘(zhong)，生(sheng)成(cheng)所(suo)需(xu)的(de)3-位(wei)碘(dian)產品(pin)6，產量(liang)為57 g / L / h，產率為63％；
• PhLi比(bi)LDA更大(da)程(cheng)度(du)地促(cu)進(jin)了(le)3-位(wei)碘(dian)代(dai)產物(wu)的形成(cheng)。作者隨(sui)後(hou)嘗試在小(xiao)規模放(fang)大(da)連續(xu)生(sheng)產裝置(zhi)上(shang)進行該過(guo)程(cheng)，在大(da)約10分(fen)鐘內(nei)可以(yi)產生(sheng)了6.85 kg的產品(pin)，並且(qie)連續(xu)運(yun)行了(le)7天(tian)。

正(zheng)己鋰(li)（n-Hexyllithium）

正(zheng)己基(ji)鋰(li)通常可以(yi)代(dai)替(ti)正(zheng)丁基鋰(li)使用(yong)。通(tong)常在生(sheng)產規(gui)模下(xia)使用(yong)，被視(shi)為高(gao)效(xiao)且(qie)工業安(an)全的有(you)機(ji)鋰(li)試劑。另外，就(jiu)流(liu)動(dong)化(hua)學而(er)言，液態副產物(wu)通常比(bi)其氣態副產物(wu)更易於處(chu)理。

 Luisi等(deng)在連(lian)續流(liu)系(xi)統中(zhong)使用(yong)n-HexLi生(sheng)成(cheng)環戊基扁桃(tao)酸（CPMA）合(he)成中(zhong)關(guan)鍵的(de)中(zhong)間(jian)體烯酸二鋰(li)。具體做(zuo)法(fa)是：

圖9. nHexLi介(jie)導的(de)α-鋰(li)化(hua)及(ji)後(hou)續(xu)氧(yang)化(hua)的連(lian)續流(liu)動(dong)

• 將(jiang)n-HexLi和苯基環戊基乙酸在(zai)20°C的盤(pan)管(guan)反(fan)應(ying)器(qi)中(zhong)混(hun)合，停留時間(jian)5分鐘(zhong)，得到烯醇(chun)二鋰(li)中(zhong)間(jian)體；
• 中(zhong)間(jian)體在第(di)二個反應(ying)器(qi)中(zhong)20°C與(yu)氧(yang)氣進行反(fan)應(ying)，生(sheng)成所(suo)需(xu)的(de)產物(wu)7 （CPMA，圖9），轉化(hua)率為57％，產率為44％；
• 對(dui)系(xi)統的(de)優(you)化(hua)得到轉化(hua)率和分(fen)離(li)收(shou)率分別為90％和65％；
• 使用(yong)nHexLi且(qie)N2中(zhong)的(de)O2含(han)量小(xiao)於10％具有工業安(an)全性和可擴(kuo)展(zhan)性。

五(wu)、結論

實際(ji)上(shang)不僅僅限於(yu)有(you)機鋰(li)參與(yu)的反(fan)應(ying)，如(ru)果您(nin)的(de)反(fan)應(ying)遇到下列(lie)問(wen)題：

• 劇(ju)烈放(fang)熱(re)的反(fan)應(ying)；
• 反(fan)應(ying)物(wu)或產物(wu)不穩定(ding)的(de)反(fan)應(ying)；
• 多相(xiang)需(xu)要(yao)好的(de)混(hun)合的反(fan)應(ying)；
• 反(fan)應(ying)物(wu)配比(bi)要求(qiu)很(hen)嚴(yan)的反應(ying)；
• 能(neng)耗高(gao)，收(shou)率低的反應(ying)；
• 危險化(hua)學反(fan)應(ying)以(yi)及(ji)高(gao)溫(wen)高(gao)壓(ya)反(fan)應(ying)

可以(yi)考慮通(tong)過(guo)連續(xu)流(liu)的(de)方(fang)式來實(shi)現。