【專(zhuan)利(li)案例】帶(dai)量(liang)采(cai)購(gou)藥品瑞舒伐(fa)他汀(ting)提(ti)質(zhi)降本(ben)新(xin)工(gong)藝！

連(lian)續流工(gong)藝在(zai)制(zhi)藥方面有廣泛(fan)的應(ying)用(yong)，具(ju)有好(hao)的經濟性，安(an)全，穩定等(deng)多(duo)種(zhong)優(you)點。另(ling)外(wai)，整個流程是(shi)自動化(hua)控制(zhi)，有利(li)於(yu)數(shu)據(ju)的(de)追溯(su)，極(ji)其符(fu)合(he)FDA對(dui)於(yu)追(zhui)溯(su)性和品(pin)質(zhi)控制的要(yao)求，所(suo)以這項技術也壹(yi)直(zhi)受到(dao)FDA的(de)極(ji)力推薦。制藥企(qi)業(ye)正(zheng)在加(jia)大投資力度，進行連(lian)續流工(gong)藝的(de)研(yan)發。

下(xia)文是(shi)有關(guan)連(lian)續流氧化(hua)合(he)成(cheng)瑞舒伐(fa)他汀(ting)側鏈(lian)壹(yi)項專利(li)，專(zhuan)利(li)主要(yao)陳(chen)述了(le)應(ying)用(yong)連(lian)續流微(wei)通(tong)道反應(ying)器(qi)技術在(zai)瑞舒伐(fa)他汀(ting)側鏈(lian)合(he)成(cheng)中(zhong)帶(dai)來(lai)的巨(ju)大(da)優(you)勢(shi)。

壹(yi). 技術背景(jing)

他(ta)汀的(de)合(he)成(cheng)研(yan)究壹(yi)直(zhi)受到(dao)醫(yi)藥行業(ye)重視

他(ta)汀類藥物作為壹(yi)類重要(yao)的(de)血(xue)脂調節藥而被廣泛(fan)應(ying)用(yong)於(yu)臨(lin)床(chuang)，目(mu)前常(chang)用(yong)品(pin)種(zhong)較多(duo)。

瑞舒伐(fa)他汀(ting)是(shi)壹(yi)種(zhong)選擇性 3- 羥(qiang)基 -3- 甲(jia)基戊(wu)二(er)酰(xian)輔(fu) 酶(mei) A（HMG-CoA）還原酶(mei)抑制劑，通過(guo)抑制 HMG-CoA 還原酶(mei)，減(jian)少肝細胞(bao)合(he)成(cheng)及(ji)儲(chu)存膽(dan)固(gu)醇，從而(er)降(jiang)低(di)血(xue)中(zhong)總(zong)膽(dan)固(gu)醇（TC）和(he)低(di)密(mi)度(du)脂蛋(dan)白(bai)膽(dan)固(gu)醇（LDL-C）水平。與(yu)其他他汀 類藥物相(xiang)比，其對肝臟(zang) HMG-CoA 還原酶(mei)選(xuan)擇性和競(jing)爭(zheng)性 抑制作用(yong)更強(qiang)，因(yin)而具(ju)有更強(qiang)大(da)的調脂作用(yong) 。米內網數(shu)據(ju)顯示，2017年(nian)中(zhong)國(guo)公(gong)立(li)醫(yi)療(liao)機構(gou)瑞舒伐(fa)他汀(ting)鈣片終端(duan)銷(xiao)售額(e)達(da)到(dao)50.2億(yi)元。

目(mu)前，因(yin)為廣闊的(de)市場前(qian)景(jing)和(he)競(jing)爭(zheng)格(ge)局(ju)的快速(su)演(yan)化(hua)，瑞舒伐(fa)他汀(ting)已(yi)漸(jian)成(cheng)為(wei)仿(fang)制(zhi)藥的明(ming)星(xing)品種(zhong)。申請(qing)的企(qi)業(ye)數量(liang)也在增(zeng)加(jia)中(zhong)，如(ru)何(he)降(jiang)低(di)成(cheng)本(ben)，提(ti)高(gao)效(xiao)率(lv)成(cheng)為(wei)在如(ru)此(ci)激(ji)烈(lie)競(jing)爭(zheng)中(zhong)勝(sheng)利獲(huo)得(de)訂單(dan)的關(guan)鍵(jian)。

· 合(he)成(cheng)瑞舒伐(fa)他汀(ting)鈣的重要(yao)中(zhong)間(jian)體D7

(4R-cis)-6-醛基(ji)-2 ,2-二(er)甲(jia)基-1 ,3-二(er)氧己環-4-乙酸(suan)叔(shu)丁(ding)酯（以(yi)下簡(jian)稱D7），是(shi)合(he)成(cheng)瑞舒伐(fa)他汀(ting)鈣的重要(yao)中(zhong)間(jian)體。以 中(zhong)間(jian)體(4R-Cis)-6-羥(qiang)甲(jia)基-2 ,2-二(er)甲(jia)基-1 ,3-二(er)氧六環-4-乙酸(suan)叔(shu)丁(ding)酯(以(yi)下簡(jian)稱D6)為(wei)原料(liao)，合(he)成(cheng)D7的(de)傳統(tong)方(fang)法根(gen)據反應(ying)試(shi)劑的不(bu)同有：Swern氧化(hua)法，三(san)氯異(yi)氰尿酸(suan)氧化(hua)法，吡(bi)啶-三(san)氧化(hua)硫氧化(hua)法，N - 甲(jia)基嗎(ma)啉- N 氧化(hua)物氧化(hua)法，氧氣(qi)氧化(hua)法等(deng)。

上述合(he)成(cheng)D7的(de)方法，存(cun)在反應(ying)時間(jian)長(chang)、反應(ying)條(tiao)件要(yao)求高(gao)、不(bu)能連(lian)續生產(chan)、成(cheng)本(ben)高(gao)等(deng)缺(que)點，生(sheng)產(chan)能力有限(xian)。

二(er)．連(lian)續流法制(zhi)備舒(shu)伐(fa)他

方(fang)法簡(jian)介(jie)：產(chan)率提(ti)高(gao)，降(jiang)低(di)成(cheng)本(ben)，安(an)全性高(gao)

近(jin)期的(de)壹(yi)篇專利(li)（CN 111471034 A）公(gong)開(kai)了(le)壹(yi)種(zhong)連(lian)續流微(wei)通(tong)道反應(ying)器(qi)中(zhong)氧化(hua)制備(bei)瑞舒伐(fa)他汀(ting)側鏈(lian)的(de)方(fang)法，在(zai)微(wei)通(tong)道反應(ying)器(qi)中(zhong)以次(ci)氯(lv)酸(suan)鈉(na)氧化(hua)化(hua)合(he)物D6合(he)成(cheng)化(hua)合(he)物D7。

反應(ying)過(guo)程(cheng)

1） 按(an)照下(xia)表中(zhong)的流(liu)速(su)，用(yong)進(jin)料泵(beng)將(jiang)三(san)股物料輸(shu)送(song)至(zhi)微(wei)通(tong)道反應(ying)器(qi)中(zhong)進行反應(ying)，在(zai)0.1~0.3MPa壓(ya)力下，控制溫(wen)度(du)5-10攝氏(shi)度(du)，反應(ying)停留(liu)時間(jian)時間(jian)為(wei)10s，反應(ying)後的物(wu)料(liao)通入(ru)攪拌狀(zhuang)態下(xia)的硫代硫酸(suan)鈉(na)溶(rong)液中(zhong)進行淬(cui)滅。

2）將(jiang)淬(cui)滅反應(ying)後的混(hun)合(he)溶(rong)液進(jin)行分(fen)液，二(er)氯(lv)甲(jia)烷(wan)提(ti)取(qu)，水洗(xi)及(ji)減(jian)壓(ya)濃(nong)縮(suo)有機相(xiang)得(de)(4R-cis)-6-醛基(ji)-2 ,2-二(er)甲(jia)基-1 ,3-二(er)氧己環-4-乙酸(suan)叔(shu)丁(ding)酯D7油狀(zhuang)產(chan)物，收(shou)率(lv)為(wei)93 .5％，氣(qi)相色譜測定純(chun)度(du)為99 .872％。

該(gai)發明(ming)提(ti)供(gong)了(le)壹(yi)種(zhong)采(cai)用(yong)微(wei)通(tong)道反應(ying)器(qi)用(yong)次(ci)氯酸(suan)鈉(na)將(jiang)D6氧化(hua)制備(bei)D7的(de)方法。與(yu)現(xian)有合(he)成(cheng)方(fang)法相(xiang)比,

提(ti)高(gao)反應(ying)效(xiao)率，在微(wei)通(tong)道反應(ying)器(qi)中(zhong)停留(liu)的物料(liao)少，各(ge)反應(ying)物(wu)料進料比例*確(que)，反應(ying)混(hun)合(he)充分(fen)，反應(ying)時間(jian)僅(jin)約(yue)1分(fen)鐘左右。

有效(xiao)降低(di)生(sheng)產(chan)成(cheng)本(ben)。由(you)於(yu)反應(ying)器(qi)*的微(wei)通(tong)道設(she)計，傳質(zhi)傳熱(re)效(xiao)率高(gao)，可以準(zhun)確(que)控制(zhi)反應(ying)物(wu)料的pH、反應(ying)溫(wen)度(du)和(he)時間(jian)，減(jian)少雜質(zhi)產(chan)生，能夠節(jie)省原料(liao)，降(jiang)低(di)成(cheng)本(ben)。

連(lian)續流工(gong)藝，可以避(bi)免(mian)人為因(yin)素(su)造(zao)成(cheng)的(de)影響(xiang)， 簡(jian)化(hua)了(le)操作步(bu)驟(zhou)，反應(ying)完(wan)成(cheng)後的物(wu)料(liao)可以直(zhi)接進(jin)入(ru)後處理環節(jie)，操作簡單(dan)。

產(chan)物的(de)收(shou)率(lv)92％以(yi)上，純(chun)度(du)99 .8％，特(te)別適(shi)合(he)工業(ye)化(hua)大規模生產(chan)。

康寧微(wei)通(tong)道反應(ying)器(qi)技術可以幫助(zhu)制(zhi)藥行業(ye)客(ke)戶提(ti)高(gao)生(sheng)產(chan)效率(lv)和(he)產(chan)品質(zhi)量(liang)；選擇對(dui)環境更友好的(de)反應(ying)物(wu)料和工藝，滿(man)足(zu)環保(bao)要(yao)求；使(shi)用(yong)更小、更高(gao)效(xiao)生(sheng)產(chan)場地(di)；縮(suo)短(duan)生產(chan)周(zhou)期(qi)，幫助(zhu)客(ke)戶實(shi)現(xian)生(sheng)產(chan)多種(zhong)類藥品的(de)靈活(huo)性。

參(can)考：專(zhuan)利(li)CN 111471034 A