微通(tong)道(dao)反應(ying)器技(ji)術是通向醫藥化(hua)工(gong)智能(neng)化(hua)的重要(yao)基(ji)石

微通(tong)道(dao)連續(xu)流(liu)技術在醫藥化(hua)工(gong)行業(ye)的(de)應用(yong)越來(lai)越廣泛。微(wei)反應(ying)過程(cheng)控制(zhi)和(he)監控技(ji)術是通向醫藥化(hua)工(gong)智能(neng)化(hua)的重要(yao)基(ji)石。

使用(yong)康寧(ning)反應(ying)器生產醚類化(hua)合物(wu)的方法(fa)，通(tong)過在線(xian)紅外(wai)和(he)HPLC關聯(lian)，監測產品收(shou)率(lv)。MPC控(kong)制(zhi)模(mo)型和(he)PCA監控模(mo)型相輔(fu)相成，提(ti)供(gong)了(le)壹(yi)種(zhong)穩(wen)定的(de)連續(xu)生產控制(zhi)方案。

今(jin)天(tian)，小(xiao)編(bian)就帶(dai)您看看他(ta)們(men)是如何(he)做到(dao)的。

 合成(cheng)示意圖

2臺(tai)計(ji)量(liang)泵(beng)分別將(jiang)水(shui)溶液和(he)有(you)機溶(rong)液註入反應(ying)器。水(shui)溶液由(you)氫氧化鉀(jia)和(he)4-叔(shu)丁基(ji)苯(ben)酚組(zu)成(cheng)，有機試(shi)劑由二氯(lv)甲烷(wan)(DCM)、芐(bian)溴和(he)四丁(ding)基(ji)溴化銨(an)(TBAB)。

TBAB起(qi)著至關重要(yao)的作(zuo)用(yong)，由於反應(ying)體系(xi)的(de)雙(shuang)相(xiang)性(xing)質(zhi)和(he)試(shi)劑不(bu)互溶，如(ru)果沒有(you)該催化劑，很(hen)少或(huo)不(bu)發生反應(ying)。TBAB的濃(nong)度直接(jie)影響(xiang)反應(ying)速率(lv)和(he)收(shou)率(lv)。

實(shi)驗中(zhong)：

• 使用(yong)OPC（用(yong)於過程(cheng)控制(zhi)的壹(yi)個(ge)工業標(biao)準）接口(kou)建(jian)立反應(ying)器裝(zhuang)置(zhi)、泵(beng)和(he)溫度探頭之間(jian)的通信(xin)；

• 通(tong)過OPC，利用(yong)Pharma AV軟件(jian)收(shou)集(ji)所有(you)過(guo)程數(shu)據(ju)，如溫度和(he)壓(ya)力(li)，並實(shi)時寫(xie)入各(ge)種(zhong)設(she)定點(dian)，如泵速和(he)循(xun)環(huan)器(qi)溫度SP；

• 收集FT-IR數(shu)據(ju)，以使設(she)計(ji)的(de)PLS（偏最(zui)小(xiao)二乘(cheng)法(fa)）校準模(mo)型能夠(gou)預(yu)測產品收(shou)率(lv)；

• 同(tong)時(shi)反向(xiang)在MPC方案中(zhong)用(yong)於實(shi)時控(kong)制(zhi)和(he)過(guo)程(cheng)監控。

 圖(tu)2. 康(kang)寧(ning)反應(ying)器裝(zhuang)置(zhi)圖(tu)

過(guo)程(cheng)控(kong)制(zhi)與監控方案設(she)計(ji)
在過(guo)程(cheng)控制(zhi)與監控方案中(zhong)，MPC控制(zhi)模(mo)塊，將(jiang)來自PLS校準模(mo)型的實(shi)時康(kang)寧(ning)微(wei)通(tong)道(dao)反應(ying)器中(zhong)醚收率(lv)，預(yu)測控(kong)制(zhi)到期望(wang)的設(she)定值。

此(ci)外，該收率(lv)預(yu)測與(yu)連續(xu)流(liu)工藝過程數據(ju)壹(yi)起(qi)，用(yong)於開發(fa)的PCA監測器(qi)中(zhong)，以檢測並(bing)指示工(gong)藝/反應(ying)相關的故(gu)障(zhang)。

圖(tu)3. 先進過(guo)程(cheng)控制(zhi)與監控方案流(liu)程(cheng)

                  圖(tu)4. MPC控制(zhi)器構成

1. PLS校準模(mo)型設(she)計(ji)

以泵1和(he)泵(beng)2轉(zhuan)速以及溫控器溫度為因素，在反應(ying)器中(zhong)進行了實(shi)驗設(she)計(ji)(DOE)。泵(beng)的(de)轉(zhuan)速(su)在200到(dao)425 rpm之(zhi)間，來調節(jie)水相(xiang)與有機相(xiang)的比(bi)例(li)。

當反應(ying)穩(wen)定後(hou)，在反應(ying)器出(chu)口收(shou)集樣(yang)品，使用(yong)HPLC進行(xing)定量(liang)分析(xi)，後(hou)端(duan)裝(zhuang)備(bei)FT-IR探針(zhen)用(yong)於醚的(de)紅外(wai)光(guang)譜(pu)測(ce)定。

HPLC所測(ce)定的(de)定量(liang)收(shou)率(lv)與(yu)在線(xian)FT-IR光(guang)譜(pu)實(shi)時預(yu)測醚(mi)的收(shou)率(lv)相(xiang)關聯(lian)，並(bing)建(jian)立校準模(mo)型。

                 圖5. 泵(beng)速、溫度和(he)醚(mi)收(shou)率(lv)的(de)實(shi)時變(bian)化(hua)

      圖(tu)6. FT-IR光譜(pu)（左(zuo)）以及在1204cm⁻¹左(zuo)右，收(shou)率(lv)不(bu)同(tong)的(de)醚(mi)吸收(shou)峰(feng)

對(dui)實(shi)驗過(guo)程(cheng)中(zhong)采集的在線(xian)FT-IR光(guang)譜(pu)進(jin)行(xing)預(yu)處理(li)後，得到(dao)FT-IR光(guang)譜(pu)圖(tu)和(he)壹(yi)個(ge)醚光譜(pu)峰(feng)值約(yue)1204 cm⁻¹(圖6右(you)側(ce)圖)。從(cong)HPLC數(shu)據可(ke)知(zhi)，FT-IR的醚(mi)峰(feng)和(he)HPLC百(bai)分比產率(lv)之(zhi)間(jian)有(you)很(hen)強的(de)相(xiang)關性。

MPC控制(zhi)方案是控制(zhi)兩(liang)個(ge)泵速度(du)和(he)循(xun)環(huan)器(qi)溫度SP，以將醚(mi)收(shou)率(lv)控(kong)制(zhi)在所需(xu)的(de)設(she)定點(dian)。

PCA（Principal Component Analysis，主成(cheng)分分析(xi)，壹(yi)種(zhong)統(tong)計(ji)方法(fa)） Process Monitor利(li)用(yong)醚的(de)產率(lv)預(yu)測值和(he)反應(ying)器過(guo)程數據(ju)，來監控反應(ying)過程(cheng)中(zhong)的故(gu)障(zhang)。

3. 過(guo)程監控PCA模(mo)型開發(fa)

PCA（Principal Component Analysis，主成(cheng)分分析(xi)統(tong)計(ji)法(fa)）利(li)用(yong)醚的(de)收率(lv)預(yu)測值和(he)反應(ying)器過(guo)程數據(ju)，來監控反應(ying)過程(cheng)中(zhong)的故(gu)障(zhang)。

SPE值（平方預(yu)測誤(wu)差奇(qi)異值分解）高(gao)於95%閾(yu)值，表(biao)明數據(ju)相(xiang)關性出(chu)現故(gu)障(zhang)。而(er)𝑇²超過其(qi)閾(yu)值，反映了過(guo)程偏離其(qi)多元(yuan)平均值。

為(wei)了(le)驗(yan)證模(mo)型的有(you)效性和(he)穩(wen)定性(xing)，作(zuo)者實(shi)驗了(le)三(san)種(zhong)連續(xu)化(hua)反應(ying)：100%催化(hua)劑濃度的標準化學(xue)反應(ying)工藝(yi)，以及2種不(bu)規則化(hua)學反應(ying)工藝(yi)（分別具(ju)有(you)75%和(he)50%催(cui)化(hua)劑濃度），均在三(san)個(ge)不(bu)同(tong)醚(mi)收(shou)率(lv)設(she)定值下，評估MPC和(he)PCA控(kong)制(zhi)性能。