【名家(jia)案例】連(lian)續(xu)流(liu)技術(shu)合(he)成高(gao)純(chun)度手(shou)性藥(yao)物

在酸性條(tiao)件下(xia)兩者(zhe)都(dou)會(hui)過度(du)反應(ying)生成更(geng)穩定(ding)的(de)產物(wu)——Δ9-THC異構(gou)化(hua)生成Δ8-THC，Δ8-iso-THC則(ze)進(jin)壹步(bu)反應(ying)生成Δ4（8）-iso-THC。該(gai)步(bu)驟通常(chang)提供(gong)產物(wu)的(de)混合(he)物(wu)，其(qi)需要大量(liang)純化(hua)以獲(huo)得(de)任何(he)純產(chan)物。因(yin)此控制反應(ying)停留(liu)時間對該反應(ying)過程(cheng)十分重要。

圖3. 釜(fu)式(shi)條(tiao)件下(xia)反(fan)應(ying)參數的(de)篩(shai)選(xuan)

• 實驗(yan)研究(jiu)表(biao)明(ming)，三(san)氟化(hua)硼醚(mi)(BF3·OET2)作(zuo)為CBD制取Δ9-THC的常(chang)用酸，在二(er)氯(lv)甲(jia)烷(wan)溶(rong)劑(ji)中具有較好的轉化(hua)率和對Δ9-THC的(de)選(xuan)擇性(xing)；但是在甲(jia)苯(ben)溶(rong)劑(ji)中表(biao)現出(chu)對Δ8-THC較高的(de)活(huo)性。

•  隨後(hou)作(zuo)者(zhe)探究(jiu)了(le)三(san)氟甲(jia)磺(huang)酸酯和金屬(shu)氯(lv)化(hua)物的(de)催(cui)化(hua)活性(xing)，發現三(san)氟甲(jia)磺(huang)酸三(san)甲(jia)基矽(gui)酯(TMSOTf)和AlCl3這兩類(lei)催化(hua)劑都(dou)表(biao)現出(chu)較好的轉化(hua)率和選(xuan)擇性(xing)，其(qi)中(zhong)發現了(le)AlCl3比(bi)較特殊(shu)，因(yin)為之(zhi)前沒(mei)有報(bao)道用AlCl3從(cong)CBD中制備Δ9-THC。

• 接(jie)著(zhe)作(zuo)者(zhe)探究(jiu)了(le)負(fu)載(zai)酸試劑的應(ying)用，負(fu)載(zai)的試(shi)劑(ji)和催化(hua)劑有(you)壹(yi)個(ge)潛在的好處就是提純更(geng)簡(jian)單(dan)，結(jie)果(guo)表(biao)明(ming)與(yu)蒙(meng)脫土K10(MK10)和聚(ju)乙(yi)烯吡咯(ge)烷酮(tong)負載(zai)三(san)氟化(hua)硼(PVP-BF3)的(de)使用能(neng)顯(xian)著提(ti)升(sheng)反應(ying)活性，獲(huo)得(de)了(le)較好的轉化(hua)率和選(xuan)擇性(xing)。

接下(xia)來，作(zuo)者(zhe)研究(jiu)了(le)在連續(xu)流(liu)中(zhong)的工藝(yi)條(tiao)件，從(cong)批(pi)量篩(shai)選(xuan)中選(xuan)出(chu)了(le)5種反應(ying)效(xiao)果(guo)較佳的(de)酸：MK10、PVP-BF3、BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3。

 

3.1固定(ding)床連續(xu)流(liu)研究(jiu)

對(dui)於負載(zai)酸催化(hua)劑MK10和PVP-BF3，作(zuo)者(zhe)采用固定(ding)床連續(xu)流(liu)構(gou)型(xing)。

圖4. 固定(ding)床流動配(pei)置(zhi)

實驗結(jie)果(guo)顯(xian)示，負(fu)載(zai)型(xing)酸催化(hua)劑沒(mei)有(you)表(biao)現出(chu)足夠(gou)的(de)穩定(ding)性(xing)，反應(ying)性能(neng)會隨(sui)著(zhe)時間的變化(hua)而(er)下(xia)降(jiang)，固體(ti)酸的失活是(shi)限(xian)制其(qi)合(he)成應(ying)用的(de)壹(yi)個重要缺點(dian)。

 

3.2 雙進(jin)料連(lian)續(xu)流(liu)研究(jiu)

對(dui)於BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3催化(hua)劑，作(zuo)者(zhe)采用雙(shuang)進(jin)料連(lian)續(xu)流(liu)裝(zhuang)置.

 

圖5. 雙進料連(lian)續(xu)流(liu)配(pei)置

 

研究(jiu)表(biao)明(ming)：

（1）在連續(xu)流(liu)中(zhong)，BF3·Et2O催化(hua)劑的(de)性(xing)能(neng)沒有(you)得(de)到(dao)顯(xian)著提(ti)升(sheng)；

（2）對於(yu)TMSOTf，通過控制停留(liu)時間，在室溫下(xia)2分鐘(zhong)停(ting)留(liu)時間內Δ8-THC的選(xuan)擇性(xing)可以達到(dao)91%，收(shou)率達到(dao)98%；

（3）通過優(you)化(hua)AlCl3的當量，發現提高(gao)反應(ying)溫度，在0.2當量的AlCl3下(xia)可(ke)以(yi)獲(huo)得(de)良好的性(xing)能(neng)，在37℃和18分鐘(zhong)停(ting)留(liu)時間下(xia)，反(fan)應(ying)轉化(hua)率>99%，Δ9-THC的(de)選(xuan)擇性(xing)為92%。

研究(jiu)小結(jie)

• 作(zuo)者(zhe)開(kai)發了(le)從(cong)CBD的酸催化(hua)分子(zi)內環(huan)化(hua)，高收(shou)率(lv)制備δ9-THC和δ8-THC的連(lian)續(xu)流(liu)新(xin)方(fang)法；

• 利(li)用連(lian)續(xu)流(liu)技術(shu)精確控制反應(ying)參數，大大提(ti)高了(le)反(fan)應(ying)的選(xuan)擇性(xing)和收率(lv)；

• 該(gai)方(fang)法克(ke)服(fu)了(le)傳(chuan)統(tong)的(de)合(he)成方(fang)法會(hui)產生難(nan)以(yi)純(chun)化(hua)的混合(he)物(wu)的(de)問(wen)題，就有良好的應(ying)用前(qian)景(jing)。