【文(wen)獻(xian)綜述】連(lian)續流最新應用(yong)案例和研究方向(xiang)

Case1 抗(kang)生(sheng)素(su)利奈(nai)唑(zuo)胺(an)（antibiotic linezolid）的連(lian)續合(he)成(cheng)

圖(tu)1. 抗(kang)生(sheng)素(su)利奈(nai)唑(zuo)胺(an)的連(lian)續合(he)成(cheng)

使用(yong)該連(lian)續多(duo)步合(he)成(cheng)方法(fa)，利奈(nai)唑(zuo)胺(an)的收率為(wei)73%，總(zong)停(ting)留(liu)時(shi)間(jian)為(wei)27分(fen)鐘(zhong)。而如(ru)果采用(yong)釜式生(sheng)產(chan)的方式(shi)，整(zheng)個合(he)成(cheng)需(xu)要60多(duo)個小(xiao)時(shi)。

Case2 潛在抗(kang)癌(ai)藥物(wu)Prexasertib單乳酸(suan)壹水合(he)物(wu)的合(he)成(cheng)

多(duo)步(bu)連(lian)續合(he)成(cheng)的概念(nian)也受(shou)到了(le)制(zhi)藥(yao)行(xing)業(ye)的極大關註(zhu)。與批量(liang)生(sheng)產(chan)相比，連(lian)續制(zhi)造(zao)在提高性能(neng)和安全(quan)性以及(ji)減少資本支(zhi)出(chu)方面具有(you)巨(ju)大的優勢(shi)。

禮來(lai)公(gong)司的科(ke)學(xue)家(jia)報(bao)告了(le)利用(yong)SVCM概(gai)念(nian)以公(gong)斤級(ji)規模合(he)成(cheng)prexasertib單乳酸(suan)壹水合(he)物(wu)。

圖(tu)2. 公(gong)斤級(ji)規模合(he)成(cheng)prexasertib單乳酸(suan)壹水合(he)物(wu)

與釜式生(sheng)產(chan)方式(shi)不同(tong)，連(lian)續流合(he)成(cheng)方法(fa)只需(xu)要略微(wei)過量(liang)的肼，並且中(zhong)間(jian)體(ti)不分(fen)離，最(zui)大限度(du)地(di)減少操(cao)作(zuo)員的在有(you)毒(du)物(wu)質下(xia)的暴露。

Case3 多(duo)步(bu)合(he)成(cheng)生(sheng)物(wu)堿oxomaritidine

Ley及其同(tong)事(shi)報(bao)道了(le)通過利用(yong)固定化試劑(ji)、清除(chu)劑(ji)和捕(bu)獲/釋放技術(shu)的概念(nian)，多步(bu)合(he)成(cheng)生(sheng)物(wu)堿oxomaritidine（7.15）。

圖(tu)3. 多(duo)步合(he)成(cheng)生(sheng)物(wu)堿oxomaritidine

首先(xian)，利用(yong)疊(die)氮(dan)化物(wu)交(jiao)換樹脂(zhi)將(jiang)化合(he)物(wu)7.12轉化為(wei)相(xiang)應的疊氮(dan)化物(wu)，流出物(wu)經過含有(you)聚(ju)合(he)物(wu)負(fu)載的磷(lin)化氫(qing)的第(di)二(er)根(gen)色(se)譜(pu)柱(zhu)上，形成(cheng)氮(dan)雜(za)-Wittig中(zhong)間(jian)體(ti)並保留(liu)在色(se)譜(pu)柱(zhu)中的樹脂(zhi)上；

同(tong)時(shi)，苯(ben)甲(jia)醇(chun)7.13通(tong)過采用(yong)預填(tian)充的四甲基高(gao)釕酸(suan)銨柱(zhu)氧(yang)化成(cheng)醛(quan)，隨後流通過含有(you)氮(dan)雜(za)-Wittig中(zhong)間(jian)體(ti)的柱形成(cheng)目標(biao)亞胺(an)；

置換溶劑(ji)後，使用(yong)三(san)氟(fu)乙(yi)酸(suan)酐三(san)氟(fu)乙(yi)酰化後進(jin)行(xing)氧(yang)化偶聯，N-脫(tuo)保(bao)護和自發(fa)環(huan)化合(he)成(cheng)目標(biao)化合(he)物(wu)oxomaritidine。

Case1 可擴展(zhan)的C-N鍵高效合(he)成(cheng)

Noël及(ji)其同(tong)事(shi)報(bao)道了(le)使用(yong)流動(dong)化學(xue)開(kai)發壹(yi)種(zhong)可擴展(zhan)和高效合(he)成(cheng)的方案，通過十(shi)鎢(wu)酸(suan)鹽光(guang)催化HAT活(huo)化C(sp³) -H進(jin)行(xing)形成(cheng) C-N鍵。

作(zuo)者使用(yong)自(zi)制(zhi)的光(guang)反應器，使用(yong)最(zui)大光(guang)功(gong)率為(wei)144w的led照射含有(you)8.1和8.2的CH₃CN/HCl_0.1M 7: 1溶液在TBADT (0.2 mol%) (λ = 365 nm, 144 W)，停(ting)留(liu)時(shi)間(jian)5min，最(zui)終(zhong)以73%(12mmol/h) 的收率獲得化合(he)物(wu)8.3。

作(zuo)者通(tong)過簡單地(di)調(tiao)整流量(liang)和管道長(chang)度(du)，將(jiang)化合(he)物(wu)8.3的生(sheng)產(chan)率提(ti)高到(dao)2.15公斤/天。

此外(wai)，使用(yong)該方法(fa)還(hai)開(kai)發了(le)縮合(he)法(fa)合(he)成(cheng)吡(bi)唑(zuo)(8.4)和酞嗪(qin)酮(tong)(8.5)。

總(zong)的來(lai)說，與批量(liang)方法(fa)相(xiang)比(bi)，流動(dong)方法(fa)可以提(ti)高(gao)反應效率，在(zai)單個光(guang)化學(xue)微(wei)反應器中實現小(xiao)規模(1 mmol)和中試規模(>1 kg)的操(cao)作(zuo)。

Case2 5分(fen)鐘(zhong) VS 20小(xiao)時(shi)

作(zuo)者將(jiang)十(shi)鎢(wu)酸(suan)鹽光(guang)催化與經典(dian)的霍納-瓦茲(zi)沃(wo)斯(si)-埃蒙斯(HWE)烯烴化學(xue)結(jie)合(he)起(qi)來(lai)。

圖(tu)5.使用(yong)流動(dong)化學(xue)在強(qiang)脂(zhi)族(zu)C（sp3）–H鍵上安(an)裝(zhuang)烯丙基部分(fen)

首(shou)先(xian)，將(jiang)由(you)丙(bing)烯酸(suan)酯9.2、苯(ben)二(er)唑(zuo)9.1和光(guang)催化劑(ji)十(shi)鎢(wu)酸(suan)鹽組(zu)成(cheng)的乙(yi)腈(jing)溶液，註(zhu)入裝(zhuang)有(you)60W UV-A LED光(guang)源(λ = 365 nm)的Vapourtec UV-150光(guang)化學(xue)反應器(tR = 5 min)中，生(sheng)成(cheng)相(xiang)應的Giese加(jia)合(he)物(wu)，然(ran)後和多聚(ju)甲(jia)醛(quan)反應合(he)成(cheng)烯丙基化合(he)物(wu)。

使用(yong)釜式生(sheng)產(chan)時(shi)需(xu)要在(zai)20小(xiao)時(shi)後才(cai)能完(wan)全(quan)轉化，而使用(yong)微(wei)通道反應器只需(xu)要5min。使用(yong)該方法(fa)，烯化產(chan)物(wu)9.3的總(zong)收率為(wei)70%，無需(xu)中間(jian)純化。

這(zhe)些部分(fen)很(hen)難(nan)通(tong)過傳統(tong)的自由基烯丙化方法(fa)制(zhi)備(bei)。

Case3 可擴展(zhan)的連(lian)續流光(guang)溴化

默(mo)克(ke)公(gong)司的科(ke)學(xue)家(jia)報(bao)告了(le)壹種(zhong)可擴展(zhan)的連(lian)續流光(guang)化學(xue)工藝(yi)，用(yong)於中(zhong)間(jian)體(ti)10.1的溴化。

在(zai)傳(chuan)統(tong)的合(he)成(cheng)路(lu)線中，以偶氮(dan)二(er)異丁(ding)腈(jing)(AIBN)為引(yin)發劑(ji)，以試劑(ji)10.2為溴(xiu)源，實現自(zi)由基溴(xiu)化，但是(shi)在(zai)該反應條件(jian)下(xia)，往往會發生(sheng)二(er)溴(xiu)化和脫(tuo)氫(qing)的副反應。

圖(tu)6. 可擴展(zhan)的連(lian)續流光(guang)化學(xue)工藝(yi)

使用(yong)連(lian)續流光(guang)化學(xue)工藝(yi)：

• 作(zuo)者發(fa)現使用(yong)藍(lan)光(guang)代替(ti)AIBN，在(zai)3分(fen)鐘(zhong)內(nei)就可以得到91%LCAP(液相色(se)譜面積(ji)百(bai)分(fen)比(bi))的產(chan)品(pin)；

• 采用(yong)了(le)數(shu)增放大的方法(fa)，該工(gong)藝(yi)每天提供(gong)超過100公斤的產(chan)品(pin)(91LCAP和94%的分(fen)析(xi)收率)。

• 在(zai)這種(zhong)情(qing)況(kuang)下(xia)，流動(dong)化學(xue)提供(gong)的合(he)成(cheng)優(you)勢(shi)是(shi)提(ti)高了(le)化學(xue)選擇(ze)性。因為它(ta)可以精(jing)確(que)控(kong)制(zhi)反應時(shi)間(jian)，從(cong)而防止(zhi)了(le)不希望(wang)的反應，如10.1的過度(du)溴(xiu)化。

另(ling)壹(yi)個從(cong)采用(yong)微(wei)流體(ti)技(ji)術(shu)中(zhong)受益匪淺的領域是(shi)電(dian)化學(xue)。電(dian)化學(xue)反應是(shi)非(fei)均(jun)相(xiang)反應過程，它(ta)們(men)依賴於電(dian)極表面和溶液中分(fen)子(zi)之(zhi)間(jian)的氧化還(hai)原反應。因此，從(cong)bulk到電(dian)極表面的傳質成為(wei)壹(yi)個非(fei)常(chang)重要的參數(shu)。

使用(yong)微(wei)通道連(lian)續流設備，由(you)於其較大的比表面積(ji)，傳質不良(liang)的影響(xiang)可以最(zui)小(xiao)化。值(zhi)得註(zhu)意的是(shi)，微(wei)反應器中的小(xiao)電(dian)極間(jian)距(ju)離減少了(le)歐姆(mu)壓(ya)降，從而能(neng)夠凈(jing)減少反應混合(he)物(wu)中(zhong)所(suo)需(xu)的支持(chi)電(dian)解質量(liang)。

Case1 微(wei)流體(ti)氧(yang)化還(hai)原中(zhong)性電(dian)化學(xue)

Buchwald，Jensen等人合(he)作(zuo)開(kai)發了(le)μRN-eChem（微(wei)流體(ti)氧(yang)化還(hai)原中(zhong)性電(dian)化學(xue)）細胞(bao)的開(kai)發，以執(zhi)行(xing)氧(yang)化還(hai)原中(zhong)性轉化。

圖(tu)7. 微(wei)流體(ti)氧(yang)化還(hai)原中(zhong)性電(dian)化學(xue)

作(zuo)者將(jiang)Kolbe電(dian)解與芳烴還原相(xiang)結(jie)合(he)，通(tong)過利用(yong)持(chi)續的自由基效應來(lai)開(kai)發脫(tuo)羧芳(fang)基化。

芳(fang)烴11.2在陰(yin)極(ji)處被還原，產(chan)生(sheng)持(chi)久性自(zi)由(you)基陰(yin)離子(zi)11.2^˙−，後者(zhe)自由(you)基中(zhong)間(jian)體(ti)向(xiang)陽(yang)極(ji)遷移(yi)，Kolbe電(dian)解產(chan)生(sheng)瞬(shun)態(tai)烷基自(zi)由基。隨(sui)後發(fa)生(sheng)自(zi)由(you)基-自(zi)由基陰(yin)離子(zi)偶聯，使脫(tuo)氰(qing)後得到芳(fang)基產(chan)物(wu)11.3。

有(you)趣的是(shi)，小(xiao)的電(dian)極間(jian)間(jian)隙也減少了(le)歐姆(mu)壓(ya)降，從而消(xiao)除了(le)對額(e)外(wai)支(zhi)撐電(dian)解質的需(xu)求(qiu)。

Case2 潛在可熔(rong)澆(jiao)註(zhu)能(neng)劑(ji)的電(dian)化學(xue)合(he)成(cheng)

Baran及(ji)其同(tong)事(shi)，使用(yong)流動(dong)電(dian)化學(xue)方法(fa)合(he)成(cheng)化合(he)物(wu)12.2。其中(zhong)環(huan)丁(ding)烷-1,1,2,2-四基四(si)（亞甲(jia)基）四(si)硝(xiao)酸(suan)酯（12.3），被證明是(shi)壹(yi)種(zhong)有(you)價(jia)值(zhi)的潛在可熔(rong)澆(jiao)註(zhu)能(neng)劑(ji)。

合(he)成(cheng)化合(he)物(wu)12.1，先(xian)由麥(mai)氏酸(suan)開(kai)始(shi)酸(suan)性水解。接著(zhe)采用(yong)電(dian)解條件(jian)促進環(huan)化，得到化合(he)物(wu)12.2。在(zai)最初(chu)的路線中，電(dian)解環(huan)化是(shi)分(fen)批(pi)進(jin)行(xing)的，並且需(xu)要在(zai)相(xiang)對(dui)較小(xiao)的尺度(du)（克(ke)級(ji)）上(shang)使用(yong)昂(ang)貴的電(dian)極（例如，Pt）。

圖(tu)8.潛在可熔(rong)澆(jiao)註(zhu)能(neng)劑(ji)的電(dian)化學(xue)合(he)成(cheng)

采用(yong)連(lian)續流工藝(yi)：

• 作(zuo)者使用(yong)廉價(jia)的電(dian)極，壹(yi)個石墨(mo)陽極(ji)和兩個不銹(xiu)鋼(gang)陰(yin)極(ji)，以單極方式(shi)連(lian)接(jie)，將(jiang)反應提升(sheng)至120克規模；

• 在 10.2A 的恒(heng)電(dian)流條件(jian)下(xia)，在(zai)5小(xiao)時(shi)內(nei)達(da)到(dao)*全(quan)電(dian)解，提供(gong)約 100g 的 12.2（分(fen)離後產(chan)率為(wei) 85%），這相(xiang)當(dang)於 10.1 g/h 的生(sheng)產(chan)率；

• 相(xiang)比之(zhi)下(xia)，當(dang)反應在5g規模上分(fen)批(pi)運(yun)行(xing)時(shi)，生(sheng)產(chan)率為(wei)0.75 g/h；

•  最後，通(tong)過Red-Al還原和酯化反應將(jiang)化合(he)物(wu)12.2轉化為(wei)12.3。

Case 3 硫(liu)醚(mi)的選擇(ze)性氧(yang)化

默(mo)克(ke)公(gong)司的科(ke)學(xue)家(jia)開(kai)發了(le)壹種(zhong)電(dian)化學(xue)流動(dong)工藝(yi)，用(yong)於硫(liu)醚(mi)的選擇(ze)性氧(yang)化，將(jiang)硫(liu)醚(mi)（13.1）氧(yang)化成(cheng)相(xiang)應的碸（13.2）。

圖(tu)9. 硫(liu)醚(mi)的選擇(ze)性氧(yang)化

作(zuo)者通(tong)過系統(tong)地(di)增加(jia)電(dian)極表面積(ji)，同時(shi)保(bao)持(chi)電(dian)流密度(du)和電(dian)子當(dang)量(liang)恒(heng)定，可以將(jiang)該過程從(cong)克(ke)級(ji)逐(zhu)漸(jian)擴展(zhan)到(dao)千(qian)克級(ji)。

最(zui)終(zhong)，使用(yong)1600 cm²的電(dian)極並施加(jia)30 mA/cm²的電(dian)流密度(du)，48 A，4.5 F/mol的電(dian)流持(chi)續約(yue)19小(xiao)時(shi)的處理(li)時(shi)間(jian)，制(zhi)備(bei)了(le)1.11 kg的13.2，滿(man)足(zu)中(zhong)試生(sheng)產(chan)的標準（每(mei)天1.21 kg）。

除(chu)了(le)被動(dong)微(wei)反應器（利用(yong)泵(beng)提(ti)供的流動(dong)能量(liang)誘(you)導(dao)混合(he)）外(wai)，還(hai)通常(chang)使用(yong)利用(yong)外(wai)部能量(liang)的主動(dong)微(wei)反應器，例如旋轉圓(yuan)盤(pan)反應器，振(zhen)蕩(dang)流反應器，薄膜(mo)旋轉反應器，CSTR和超聲波反應器。

Case 1 高通(tong)量(liang)光(guang)化學(xue)轉子(zi) - 定子旋轉盤(pan)式反應器

Van der Schaaf和Noël等人報(bao)告了(le)壹種(zhong)高(gao)通(tong)量(liang)光(guang)化學(xue)轉子(zi) - 定子旋轉盤(pan)式反應器（pRS-SDR），用(yong)以增(zeng)強(qiang)氣(qi)液的傳質，作(zuo)者使用(yong)該設(she)備(bei)進(jin)行(xing)了(le)α-松(song)油烯光(guang)氧化反應。

圖(tu)10. 高(gao)通量(liang)光(guang)化學(xue)轉子(zi) - 定子旋轉盤(pan)式反應器

pRS-SDR可以通(tong)過位於短(duan)距(ju)離（1-2 mm）的兩個定子之(zhi)間(jian)的快速旋轉盤(pan)，實現氣(qi)液相的高效分(fen)散(san)和快速混(hun)合(he)，從(cong)而提(ti)高傳質速率。

作(zuo)者優(you)化了(le)所(suo)有(you)反應參數(shu)（例如氣(qi)液比和轉速）後，可以以每(mei)天1.1 kg的生(sheng)產(chan)率生(sheng)產(chan)化合(he)物(wu)19.2（87%產(chan)率和90%選擇(ze)性）。

Case 2 高(gao)通(tong)量(liang)實驗(yan)和自動(dong)化（High-throughput experimentation and automation）

通(tong)過將(jiang)高(gao)通(tong)量(liang)實驗(yan)(HTE)與過程分(fen)析(xi)技術(shu)(PAT)相(xiang)結(jie)合(he)，可以高(gao)效地(di)利用(yong)豐富(fu)的數(shu)據對連(lian)續流反應進行(xing)優(you)化。

圖(tu)11. 高(gao)通量(liang)實驗(yan)和自動(dong)化

• 微(wei)流體(ti)平(ping)臺(tai) - 建立化合(he)物(wu)庫(ku)

Stephenson及其同(tong)事(shi)為(wei)基於液滴的HTE開(kai)發了(le)壹種(zhong)微(wei)流體(ti)平(ping)臺(tai)，以生(sheng)成(cheng)與藥物(wu)相(xiang)關的化合(he)物(wu)庫(ku)。

圖(tu)12. 基於液滴的微(wei)流體(ti)平(ping)臺(tai)

該平(ping)臺(tai)利用(yong)振(zhen)蕩(dang)流光(guang)反應器和電(dian)噴霧電(dian)離質譜（ESI-MS）來(lai)分(fen)析(xi)反應，這種(zhong)基於液滴的方法(fa)可以快(kuai)速發(fa)現光(guang)化學(xue)反應並生(sheng)成(cheng)流動(dong)化合(he)物(wu)庫(ku)（例如，21.1–21.3）。

• 固相合(he)成(cheng)和流動(dong)化學(xue)相結(jie)合(he)

另(ling)壹(yi)種(zhong)方法(fa)結(jie)合(he)了(le)固相合(he)成(cheng)和連(lian)續流動(dong)化學(xue)，以執(zhi)行(xing)活(huo)性藥(yao)物(wu)成(cheng)分(fen)（API）的自動(dong)多步(bu)合(he)成(cheng)。

圖(tu)13. 自(zi)動(dong)多步(bu)合(he)成(cheng)儀(yi)

研(yan)究發(fa)現：

• 在(zai)該方法(fa)中(zhong)，起(qi)始(shi)材料(liao)共價(jia)連(lian)接(jie)到(dao)固體(ti)載(zai)體(ti)上(shang)，並通過不同(tong)試劑(ji)的順序處(chu)理(li)進行(xing)生(sheng)長(chang)，避(bi)免(mian)中間(jian)分(fen)離和相容(rong)性問(wen)題(ti)；

• 緊(jin)湊的系統設(she)計，包括(kuo)多位置(zhi)選(xuan)擇(ze)閥、泵(beng)和不銹(xiu)鋼(gang)柱式(shi)反應器，能夠在(zai)65小(xiao)時(shi)內(nei)以32%的分(fen)離率進(jin)行(xing)prexasertib的六(liu)步合(he)成(cheng)；

•  這(zhe)些程序(xu)被轉換為計算(suan)機(ji)化學(xue)配方文(wen)件(jian)（CRF），並成功(gong)用(yong)於合(he)成(cheng)23種(zhong)prexasertib類似(si)物(wu)，產(chan)率為(wei)中等至良好。

• 機(ji)器學(xue)習與自動(dong)化智(zhi)能(neng)化平(ping)臺(tai)

除(chu)了(le)使用(yong)人(ren)工(gong)幹預來(lai)完(wan)善(shan)自動(dong)化連(lian)續流平臺外(wai)，算(suan)法驅(qu)動(dong)的優化作(zuo)為壹(yi)種(zhong)探(tan)索高維化學(xue)空間(jian)並以更(geng)少(shao)的實驗(yan)實現最(zui)佳(jia)條(tiao)件(jian)的方法(fa)，在(zai)學(xue)術界(jie)和工業(ye)界(jie)都(dou)受(shou)到(dao)了(le)極大的關註(zhu)。

圖(tu)14. 自(zi)動(dong)化連(lian)續流平臺

Jensen等人開(kai)發了(le)各種(zhong)版(ban)本的自動(dong)連(lian)續流平臺，包(bao)括(kuo)冰箱(xiang)大小(xiao)的可重新配置(zhi)平(ping)臺，壹(yi)個“即(ji)插即用(yong)”的平臺，和壹個機(ji)器人平(ping)臺。

他(ta)們(men)的最新開(kai)發是(shi)貝葉斯優(you)化驅(qu)動(dong)的自動(dong)化機(ji)器人平(ping)臺，其中(zhong)包括(kuo)計算(suan)機(ji)輔助(zhu)合(he)成(cheng)規劃（CASP），多目標(biao)優(you)化和機(ji)器人增(zeng)強的多步合(he)成(cheng)。

• 作(zuo)者使用(yong)開(kai)源CASP軟(ruan)件(jian)（ASKCOS）和人工(gong)評(ping)估(gu)合(he)成(cheng)可行(xing)性，為(wei)分(fen)子(zi)sonidegib 23.4選(xuan)擇(ze)了(le)高排名(ming)的合(he)成(cheng)途(tu)徑；

• 然(ran)後在(zai)模塊(kuai)化平(ping)臺(tai)上(shang)優(you)化該途(tu)徑；

•  在(zai)使用(yong)貝葉斯優(you)化算(suan)法的多步活(huo)動(dong)中考(kao)慮(lv)了(le)五(wu)個優(you)化變量(liang)（兩(liang)個分(fen)類參數(shu)，即活(huo)化試劑(ji)和偶聯反應器體(ti)積(ji)，以及(ji)三(san)個連(lian)續參(can)數(shu)，即活(huo)化時(shi)間(jian)、23.1：23.3 比(bi)率和偶聯溫(wen)度(du)和兩個目標(biao)函(han)數(shu)（sonidegib 的產(chan)率和生(sheng)產(chan)率）；

• 在(zai) 13小(xiao)時(shi)內(nei)總(zong)共 15 次(ci)實驗(yan)（8 次(ci)初(chu)始(shi)化和 7 次細(xi)化運(yun)行(xing)）中(zhong)，該算(suan)法確(que)定了(le)同時(shi)具(ju)有(you)高(gao)產(chan)量(liang)和產(chan)品(pin)生(sheng)產(chan)率（93% 產(chan)率，7.4 g h−1 ）的最佳(jia)條(tiao)件(jian)，展(zhan)示(shi)了(le)機(ji)器學(xue)習、自(zi)動(dong)化和機(ji)器人技(ji)術增(zeng)強手動(dong)實驗(yan)的潛力；