【五(wu)環之歌】化合物(wu)中(zhong)那些(xie)神(shen)秘(mi)的環（二(er)）

連續(xu)流合(he)成(cheng)是(shi)快速(su)發(fa)展(zhan)的壹門技術(shu)。它不僅(jin)改(gai)變了化學(xue)的合成(cheng)方(fang)式(shi)，也(ye)改(gai)變了化學(xue)工(gong)業生產(chan)的方法(fa)。

西(xi)班牙(ya)馬(ma)德(de)裏聖(sheng)巴勃羅(luo)-CEU大(da)學(xue)的藥學(xue)院(yuan)化學(xue)與生物(wu)化學(xue)系(xi)Gema Domínguez教(jiao)授(shou)團隊，憑著(zhe)多(duo)年連續(xu)流化學(xue)的經驗(yan)，匯總了從三元(yuan)環到六(liu)元(yuan)環，環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)在(zai)連續(xu)流技術(shu)體系(xi)下(xia)的最新(xin)研(yan)究進(jin)展(zhan)。

書接上(shang)文，讓(rang)小(xiao)編帶妳繼續關(guan)註(zhu)的五元(yuan)環、六元(yuan)環的連續(xu)流研(yan)究(jiu)進展(zhan)。

使用固體(ti)酸(suan)負載(zai)的催化劑(ji)(Filtor-24)，替(ti)代傳統(tong)硫(liu)酸(suan)水溶(rong)液(ye)並(bing)用於(yu)微反(fan)應(ying)系(xi)統(tong)，相(xiang)比(bi)較於(yu)釜式(shi)生產(chan)獲得(de)了更(geng)高(gao)的收率以及(ji)5倍(bei)的生產(chan)效(xiao)率。

安(an)全(quan)、穩(wen)定(ding)、可(ke)拓展(zhan)：Pauson-Khand反(fan)應(ying)是(shi)炔烴(ting)、烯烴(ting)和(he)壹氧化碳的[2+2+1]環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)並(bing)生成(cheng)環戊烯酮(tong)。

實(shi)驗(yan)團隊使用炔烴(ting)和(he)六羰(tang)基鈷的絡合(he)物(wu)，通(tong)過(guo)質(zhi)量(liang)流量(liang)計將壹氧化碳進(jin)入(ru)高(gao)溫(wen)不銹鋼(gang)盤(pan)管(guan)中(zhong)反(fan)應(ying)，獲得(de)了良(liang)好(hao)的收率。並(bing)以克(ke)級(ji)進(jin)行(xing)了放大(da)，證(zheng)明了該過程的穩(wen)定(ding)性以及(ji)可(ke)擴展(zhan)性。

該連續(xu)流工(gong)藝相(xiang)比(bi)較釜(fu)式(shi)生成(cheng)工(gong)藝而(er)言(yan)，這(zhe)是(shi)壹種快速可(ke)拓展(zhan)的合成(cheng)方(fang)法(fa)，並(bing)且(qie)壹氧化碳的使用更(geng)加(jia)安(an)全(quan)可(ke)控。

案例(li)1：Huisgen在(zai)60年(nian)代報道的1,3-偶極(ji)環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)經歷(li)了巨大(da)的發(fa)展(zhan)。Huisgen反(fan)應(ying)與熱逃(tao)逸和(he)延遲(chi)放熱有(you)關，特(te)別(bie)是(shi)與含(han)氮偶極子(zi)有關(guan)，因此(ci)特別(bie)適(shi)用於(yu)連續(xu)流方(fang)法(fa)。

帶有(you)單(dan)個氮原(yuan)子(zi)的五元(yuan)環可(ke)以在(zai)流動(dong)微反(fan)應(ying)器(qi)內由不穩(wen)定(ding)的甲(jia)亞(ya)胺(an)葉(ye)立德(de)和偶(ou)極單(dan)體產(chan)生。

Ley團(tuan)隊使用TFA或者(zhe)TMSCF3來(lai)產(chan)生反(fan)應(ying)性的偶極(ji)子(zi)，並(bing)通過(guo)金屬負載的固定(ding)床(chuang)以良(liang)好(hao)的收率獲(huo)得(de)最(zui)終的產(chan)物(wu)。

案(an)例(li)2：Huisgen反(fan)應(ying)其出(chu)色的兼容性，CuAAC已經(jing)成(cheng)為(wei)點擊(ji)化學(xue)最(zui)佳(jia)的定義，並(bing)為(wei)三氮(dan)唑化學(xue)實(shi)現(xian)令(ling)人難以置(zhi)信(xin)的應(ying)用鋪平了道路。

Organ和Maguire團(tuan)隊報告了壹種重氮化、疊氮化和[3+2]偶(ou)極(ji)環加(jia)成(cheng)三步(bu)全(quan)連續(xu)的工(gong)藝。

在(zai)最(zui)後(hou)的步(bu)驟中(zhong)，作(zuo)者(zhe)研究了CuAAC與幾種炔烴反(fan)應(ying)，以及(ji)與丙二(er)腈(jing)或(huo)者1，3-環己(ji)二(er)酮(tong)作(zuo)為(wei)親(qin)偶(ou)體(ti)的[3+2]環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)。在(zai)28min的總停(ting)留(liu)時間(jian)內，以良(liang)好(hao)至(zhi)優(you)異(yi)的收率合(he)成(cheng)了壹組21種不同的三氮(dan)唑。

更(geng)高(gao)收率：Hashimoto及(ji)其同事(shi)報道了壹種分子間(jian)羰基葉(ye)立德(de)環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)生成(cheng)雙(shuang)環呋喃(nan)。

2-重氮(dan)-3，6-二(er)酮(tong)酯與苯乙烯之間(jian)的環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)，以高(gao)產(chan)量(liang)以及(ji)選擇性（97%ee）的獲得(de)對(dui)應(ying)的產(chan)物(wu)。而(er)使用釜式(shi)生產(chan)工(gong)藝只(zhi)能獲(huo)得(de)較低的收率69%。

連續(xu)流比(bi)釜(fu)式(shi)生產(chan)工(gong)藝快(kuai)3倍(bei)：Diels-Alder 反(fan)應(ying)無疑(yi)是(shi)有機化學(xue)中(zhong)強大(da)的轉變(bian)之壹，它是(shi)許(xu)多(duo)天然產(chan)物(wu)、原(yuan)料(liao)藥和農(nong)用化學(xue)品(pin)合(he)成(cheng)的關鍵步(bu)驟。

連續(xu)流技術(shu)中(zhong)的工(gong)藝參(can)數(shu)強化，使得(de)Diels-Alder 反(fan)應(ying)得(de)到(dao)了拓展(zhan)。

Ley和同(tong)事使用Corning流動(dong)反(fan)應(ying)器(qi)，在(zai)60℃下(xia)進(jin)行(xing)異(yi)構二(er)烯烷(wan)和(he)馬(ma)來(lai)酐(gan)的Diels-Alder反(fan)應(ying)，獲得(de)93%的轉化率和(he)98%的收率，流速(su)為(wei)2.73 g/min，該方案比釜(fu)式(shi)生產(chan)工(gong)藝快(kuai)3倍(bei)。

此(ci)外(wai)，還(hai)有壹個例(li)子(zi)是(shi)Baxendale和同(tong)事(shi)使用Corning流動(dong)反(fan)應(ying)器(qi)進行(xing)Baylis-Hillman反(fan)應(ying)、酰化、熱促(cu)消除和Diels-Alder環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)的序(xu)列，以獲(huo)得(de)所(suo)需的環己(ji)烯，產(chan)率為(wei)23 g/h。

Gema Domínguez教(jiao)授(shou)團隊匯總了連續(xu)流反(fan)應(ying)器(qi)技術(shu)研究(jiu)領(ling)域的最新(xin)進(jin)展(zhan)，特別(bie)是(shi)在(zai)三元(yuan)環到四(si)元(yuan)環環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)中(zhong)的應(ying)用：

環加(jia)成(cheng)挑(tiao)戰：

環加(jia)成(cheng)是(shi)壹種構建(jian)碳(tan)環和雜環的常用(yong)方(fang)法，但是(shi)由於(yu)使用了危(wei)險的試劑(ji)以及(ji)氣體(ti)參(can)與或產(chan)生，使得(de)該反(fan)應(ying)往往收率較低難以放大(da)。

連續(xu)流技術(shu)優(you)勢：

在(zai)連續(xu)流技術(shu)的優(you)勢助(zhu)力(li)下(xia)環加(jia)成(cheng)反(fan)應(ying)的性能(neng)得(de)到(dao)了顯著(zhu)提(ti)升：