理論(lun)研究(jiu)借(jie)連續(xu)手法，壹(yi)步(bu)到‘唑’

然(ran)而由於四(si)唑類產(chan)物(wu)在傳(chuan)統(tong)設備(bei)中(zhong)合(he)成(cheng)路徑(jing)的復雜(za)性(xing)與挑戰(zhan)性，限(xian)制(zhi)了其(qi)在藥(yao)物(wu)化學(xue)實(shi)驗室中(zhong)的廣泛應(ying)用(yong)與探(tan)索(suo)。

圖(tu)1. （A） 生物(wu)活性(xing)化合(he)物(wu)中的單取(qu)代四(si)唑異構(gou)體(ti)；（B） 1-取代-1H-四(si)唑的合成(cheng)方法

中(zhong)東(dong)歐地區(qu)最大的制藥(yao)和(he)生物(wu)技術企(qi)業之壹(yi)的吉(ji)瑞醫藥(yao)（Gedeon Richter Plc.）János Éles團(tuan)隊(dui)開發了(le)壹(yi)種新(xin)的連續(xu)流(liu)策略(lve)，可以在幾分(fen)鐘(zhong)內從初級(ji)胺安(an)全(quan)地獲(huo)得(de)四唑，並且證(zheng)明(ming)了(le)該(gai)方(fang)法的普適性，更(geng)是*次成(cheng)功合(he)成(cheng)了新(xin)型(xing)四唑產物(wu)，為(wei)藥(yao)物(wu)化學(xue)領域(yu)帶(dai)來了(le)新的思(si)路。

實(shi) 驗 研 究(jiu)

反應(ying)體系構(gou)建(jian)：首先(xian)，研究(jiu)人(ren)員使用(yong)芐胺（4a）作為(wei)反(fan)應(ying)模(mo)板的底物(wu)，使用(yong)TMSN₃作為(wei)疊氮(dan)試(shi)劑，在(zai)原(yuan)甲酸(suan)三(san)甲酯（TMOF）參與下，反(fan)應(ying)生成(cheng)目(mu)標(biao)產(chan)物(wu)四唑（5a）（圖(tu)2A）。然(ran)而，對反應液的分(fen)析(xi)表明(ming)， 5a只(zhi)是反應(ying)的次要產(chan)物(wu)，副產(chan)物(wu)為(wei)起始(shi)原(yuan)料的衍生物(wu)甲脒(mi)（6）和(he)甲酰(xian)胺（7），前者的含量(liang)更(geng)高（圖(tu)2B）。

圖(tu)2. （A）連續(xu)流(liu)合成(cheng)四唑的示意(yi)圖(tu)（B）芐胺參與反應(ying)中(zhong)形成(cheng)的副產(chan)物(wu)

熱力學(xue)與(yu)動(dong)力學(xue)分(fen)析(xi)：經(jing)過(guo)對反應能(neng)的理論(lun)分(fen)析(xi)計算，確定(ding)四(si)唑（5a）是熱力學(xue)上(shang)*穩(wen)定(ding)的產物(wu)，但可能(neng)需(xu)要克(ke)服較高的能(neng)壘，這使得(de)熱力學(xue)上(shang)不太穩(wen)定(ding)的副產(chan)物(wu)（6和(he)7）能(neng)夠(gou)作(zuo)為(wei)動(dong)力學(xue)產(chan)物(wu)形成(cheng)。

優(you)化策(ce)略(lve)：基於以上(shang)結果(guo)，研究(jiu)人(ren)員對實驗參數優(you)化集(ji)中(zhong)在(zai)探(tan)索(suo)溫(wen)度和(he)停留(liu)時間(jian)（圖(tu)3）對四唑形成(cheng)的影響上(shang)：

•  在反(fan)應溫度150℃，反(fan)應(ying)停留(liu)時間(jian)15min時，產(chan)物(wu)收率(lv)能(neng)夠(gou)達(da)到最高 

• 轉(zhuan)化率(lv)和(he)選擇(ze)性穩(wen)定(ding)，收率(lv)為(wei)84%（1.73g，384 mg/h產(chan)能(neng)）

• 將(jiang)優(you)化的反應(ying)條(tiao)件(jian)運行(xing)數小時證(zheng)明(ming)該(gai)方(fang)法的穩(wen)健(jian)性，因(yin)為(wei)轉(zhuan)化(hua)率(lv)和(he)選擇(ze)性是恒定的，收率(lv)為(wei)84%（1.73g，384 mg/h產(chan)能(neng)）。

圖(tu)3. 芐胺制備(bei)四(si)唑反應(ying)參數的優(you)化

適(shi)用(yong)性：研究(jiu)人(ren)員研究(jiu)了(le)該(gai)優(you)化條(tiao)件(jian)對不同取代芐(bian)胺的適用(yong)性（圖(tu)4）。

當研究(jiu)人(ren)員將芐(bian)胺底物(wu)優(you)化的條件(jian)用(yong)於芳(fang)香胺2-氯苯胺（10c）時，觀(guan)察(cha)到收率(lv)顯著(zhu)下(xia)降(jiang)。

對反應混合物(wu)的分(fen)析(xi)表明(ming)，這是由於形(xing)成(cheng)了不(bu)同的副產(chan)物(wu)，鑒(jian)定(ding)為(wei)起始(shi)原(yuan)料的N-乙(yi)酰(xian)基（8）和(he)N-甲基氨基甲酸(suan)酯（9）衍生物(wu)（圖(tu)5）。

圖(tu)5. 2-氯苯胺反應生成(cheng)的副產(chan)物(wu)

熱力學(xue)理論(lun)分(fen)析(xi)：研究(jiu)團(tuan)隊(dui)理論(lun)計算出的反應(ying)能(neng)與(yu)實(shi)驗結果(guo)非常(chang)壹致(zhi)，表明(ming)在這種情(qing)況(kuang)下，副產(chan)物(wu)（8和(he)9）在熱力學(xue)上(shang)比目(mu)標(biao)四(si)唑產物(wu)更(geng)有利(li)。因(yin)此，在(zai)較低(di)溫度下實現了副(fu)產物(wu)形成(cheng)的抑制(zhi)和(he)更(geng)好的產品(pin)收率(lv)（圖(tu)6）。

圖(tu)6. 2-氯苯胺制備(bei)四(si)唑反應(ying)參數的優(you)化

實(shi)驗驗證(zheng)：在(zai)反(fan)應(ying)溫度為(wei)100℃，反(fan)應(ying)停(ting)留(liu)時間(jian)8min時，獲(huo)得(de)了良好的收率(lv)和(he)選擇(ze)性。

廣泛適(shi)用(yong)性：新(xin)條(tiao)件(jian)被(bei)應用(yong)於具(ju)有不同(tong)官(guan)能(neng)團(tuan)的芳(fang)香胺（圖(tu)7），鹵素(su)（11c，11j）、醇（11l）、醚（11d，11e，11m）、酯（11g）和(he)胺（11i）取代基相應的四唑均(jun)取(qu)得(de)了良好的收率(lv)。

圖(tu)7. 苯胺衍生物(wu)在連續(xu)流(liu)合成(cheng)四唑中的應用(yong)範圍(wei)

脂(zhi)肪(fang)族胺與雜(za)環(huan)芳(fang)族胺四唑化反(fan)應條(tiao)件(jian)的精準應用(yong):研究(jiu)人(ren)員將該(gai)方(fang)法進壹步應(ying)用(yong)於脂(zhi)肪(fang)族胺和(he)雜(za)環(huan)芳(fang)族胺（圖(tu)8）。

圖(tu)8. 脂(zhi)肪(fang)族和(he)雜(za)環(huan)芳(fang)香族衍生物(wu)在連續(xu)流(liu)合成(cheng)四唑中的應用(yong)

根據(ju)壹些(xie)初步(bu)實驗和(he)可能(neng)產(chan)物(wu)的計算相對能(neng)量(liang)，脂(zhi)肪(fang)族胺的反應(ying)活(huo)性更(geng)接(jie)近芐胺，而雜(za)環(huan)芳(fang)族胺的反應(ying)活(huo)性與芳(fang)香胺相似(si)，基於這種計(ji)算輔助分(fen)類(lei)，分(fen)別(bie)將芐(bian)胺（4a）或(huo)2-氯苯胺（10c）的優(you)化條(tiao)件(jian)應(ying)用(yong)於脂(zhi)肪(fang)族胺或(huo)雜(za)環(huan)芳(fang)族胺。

• 作者研究(jiu)團(tuan)隊(dui)設計了(le)壹種壹(yi)步(bu)法、無(wu)催化劑連續(xu)流(liu)工藝，安(an)全(quan)快(kuai)速(su)的合成(cheng)1-取代-1H-四(si)唑。
  

• 計算輔助實驗優(you)化策(ce)略(lve)：研究(jiu)團(tuan)隊(dui)深(shen)入理解了(le)反應機理及(ji)熱力學(xue)因(yin)素(su)對工藝過(guo)程的微(wei)妙(miao)影(ying)響，進而精準優(you)化了(le)合(he)成(cheng)芐基四唑（5a）與1-（2-氯苯*）-1H-1,2,3,4-四唑（11c）的關鍵(jian)反應(ying)參數，並通過實驗驗證(zheng)了(le)其(qi)有效性(xing)。

• 連續(xu)流(liu)合成(cheng)方法普適性：已成(cheng)功拓展至(zhi)制(zhi)備(bei)多種取(qu)代類(lei)型(xing)的芐基、芳(fang)香族、雜(za)環(huan)芳(fang)香族及(ji)脂(zhi)肪(fang)族四唑，展現(xian)了(le)其(qi)廣泛的應用(yong)潛(qian)力。

參考文獻(xian)：

Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 9, 3685–3690