七(qi)個工(gong)業制(zhi)藥過(guo)程(cheng)中的(de)批(pi)量和流(liu)動化(hua)學的(de)可持(chi)續(xu)性與(yu)技術(shu)經濟評估

        批(pi)量和連(lian)續流(liu)動技術(shu)綜(zong)合(he)分(fen)析(xi)

　　1、溶(rong)劑用量減(jian)少
       連(lian)續流(liu)動系統通常(chang)在(zai)較(jiao)低(di)的(de)溫度和(he)壓力(li)下(xia)運行(xing)，從而更(geng)有效地(di)利用試(shi)劑和溶(rong)劑。這(zhe)種(zhong)效(xiao)率(lv)導(dao)致(zhi)冷卻(que)和清(qing)潔(jie)單(dan)元操(cao)作(zuo)所需(xu)的(de)水(shui)使(shi)用量減(jian)少。
       此外(wai)，連(lian)續流(liu)動系統的(de)緊(jin)湊設(she)計(ji)和(he)對(dui)反(fan)應(ying)參(can)數(shu)的(de)增強控(kong)制進(jin)壹(yi)步減(jian)少了對(dui)溶(rong)劑和水(shui)的(de)需求。因(yin)為(wei)反(fan)應(ying)在(zai)更(geng)受控(kong)和穩(wen)態的(de)環(huan)境中進行(xing)，最(zui)小化(hua)了(le)在(zai)處理(li)和(he)加(jia)工(gong)階(jie)段對(dui)多余(yu)水(shui)的(de)需求。
       較(jiao)低(di)的(de)水(shui)使(shi)用量可以(yi)與(yu)減(jian)少的(de)電力(li)消耗相(xiang)關(guan)聯，因(yin)為(wei)所需(xu)的(de)能量更(geng)少用於冷卻(que)和(he)處理(li)操(cao)作(zuo)的(de)要(yao)求。因(yin)此，這(zhe)壹(yi)線性關(guan)系體現(xian)在(zai)其(qi)對(dui)整體(ti)能源消耗和(he)環(huan)境可持(chi)續(xu)性的(de)潛在(zai)影響(xiang)上(shang)，是(shi)評估制(zhi)造(zao)過(guo)程(cheng)中的(de)壹(yi)個關(guan)鍵考(kao)慮因(yin)素(su)。
      土(tu)地(di)系統變(bian)化(hua)的(de)影響(xiang)考(kao)慮了技術(shu)對(dui)森林砍(kan)伐(fa)和(he)自然棲(qi)息(xi)地(di)破壞的(de)影響(xiang)。流(liu)動(dong)設(she)備(bei)占地(di)面積(ji)小(xiao)，與(yu)批(pi)量生產(chan)相(xiang)比(bi)，具有明顯(xian)的(de)優勢。

 

圖(tu)1.土(tu)地(di)系統變(bian)化(hua)與(yu)溶(rong)劑使(shi)用之(zhi)間的(de)相(xiang)關(guan)性
 

       在(zai)布洛(luo)芬生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)中，獲得(de)的(de)最(zui)大(da)減(jian)少為99%，每克目(mu)標(biao)產(chan)品(pin)的(de)總溶(rong)劑使(shi)用量從批(pi)量過(guo)程(cheng)中的(de)20.70m3減(jian)少到連(lian)續流(liu)動法中的(de)5.4m3。土地(di)系統變(bian)化(hua)，苯(ben)丙(bing)氨(an)酸(suan)工(gong)藝(yi)表(biao)現(xian)最(zui)佳，批(pi)量法的(de)每克(ke)產(chan)品(pin)0.00468m2減(jian)少到流動法的(de)0.00015m2 ，減(jian)少了97%。
 

　　2、能耗斷崖(ya)式(shi)下降(jiang)在(zai)連(lian)續流(liu)動系統中觀察到的(de)能源效率(lv)提高歸因(yin)於連(lian)續流(liu)動技術(shu)固(gu)有的(de)幾個特性。能源效率(lv)主(zhu)要(yao)與(yu)過(guo)程(cheng)持續時間(jian)相(xiang)關(guan)。這(zhe)表(biao)明(ming)，在(zai)連(lian)續流(liu)動系統中，較(jiao)短的(de)反(fan)應(ying)時(shi)間(jian)固(gu)有地(di)需要(yao)更(geng)少的(de)電力(li)，從而推(tui)動了(le)總能源消耗的(de)減(jian)少。

     圖(tu)2.七(qi)個批(pi)量和流(liu)動過(guo)程(cheng)的(de)總能源消耗與(yu)過(guo)程(cheng)持續時間(jian)之(zhi)間的(de)相(xiang)關(guan)性

       布洛(luo)芬作(zuo)為(wei)全球(qiu)用量最(zui)大(da)的(de)非甾(zai)體(ti)抗炎藥(yao)，傳(chuan)統批(pi)處理(li)工(gong)藝(yi)存(cun)在(zai)反(fan)應(ying)時(shi)間(jian)長、溶(rong)劑消耗大(da)、能耗高(gao)等(deng)問(wen)題(ti)。通過(guo)優化(hua)為(wei)連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)，能耗降(jiang)低(di)97%，實(shi)現(xian)了(le)成(cheng)本(ben)與(yu)效(xiao)率(lv)的(de)雙贏，不(bu)僅(jin)顯(xian)著(zhu)減(jian)少了環(huan)境影響(xiang)，還(hai)提(ti)升(sheng)了生產(chan)經濟性。
 

　　3、降低(di)碳(tan)排放藥(yao)物(wu)制(zhi)造(zao)過(guo)程(cheng)，特別是在(zai)其(qi)對(dui)溫室氣(qi)體(ti)排(pai)放的(de)有顯(xian)著(zhu)貢(gong)獻。碳(tan)排(pai)放可能來(lai)自多種(zhong)來(lai)源，包括(kuo)加(jia)熱(re)、冷卻或相(xiang)變(bian)所需(xu)的(de)能量密(mi)集型(xing)熱(re)過(guo)程(cheng)，以及溶(rong)劑蒸(zheng)發(fa)、試劑分解和副產(chan)物(wu)形(xing)成(cheng)。
       此外(wai)，排(pai)放可能還(hai)源於上遊(you)活(huo)動(dong)，如(ru)原(yuan)材(cai)料(liao)提取(qu)、運(yun)輸和(he)凈化(hua)，以(yi)及下遊(you)處(chu)理(li)步(bu)驟(zhou)，如(ru)分(fen)離(li)、純化(hua)和(he)廢(fei)物(wu)處(chu)理(li)。因(yin)此，作(zuo)者(zhe)還(hai)對(dui)批(pi)量和流(liu)動方(fang)法的(de)碳(CO2)排(pai)放進(jin)行(xing)了評估。

 

     圖(tu)3.對(dui)批(pi)量和流(liu)動方(fang)法的(de)碳(CO2) 排(pai)放評估

       流(liu)動技術(shu)顯(xian)著(zhu)降(jiang)低(di)了(le)碳排放，平(ping)均(jun)減(jian)少了79%，減(jian)少了壹(yi)個數(shu)量級。布(bu)洛(luo)芬工(gong)藝(yi)表(biao)現(xian)出(chu)減(jian)排性能，從排放0.41kgCO2equiv降(jiang)至(zhi)0.01kgCO2equiv，減(jian)少了97%。苯(ben)丙(bing)氨(an)酸(suan)工(gong)藝(yi)也(ye)遵(zun)循(xun)了這(zhe)壹(yi)良好趨(qu)勢，二(er)氧(yang)化(hua)碳(tan)排(pai)放從0.43kgCO2 equiv減(jian)少了95%，降至0.02kgCO2 equiv。

        4、投(tou)資(zi)和(he)運(yun)營(ying)成(cheng)本(ben)
       在(zai)從批(pi)量方(fang)法轉向(xiang)連(lian)續流(liu)動方(fang)法的(de)過(guo)程(cheng)中，由於反(fan)應(ying)器尺寸較(jiao)小，資本(ben)成本(ben)可能會(hui)降低(di)。這(zhe)種(zhong)降(jiang)低(di)對(dui)於制藥(yao)行(xing)業尤其(qi)有利，因(yin)為(wei)高(gao)額(e)的(de)初始(shi)投(tou)資(zi)可能會(hui)阻礙新技術(shu)的(de)采用。
       例如(ru)，對(dui)於高產(chan)量的(de)成熟(shu)產(chan)品(pin)，企(qi)業(ye)可能會(hui)發現(xian)采(cai)用流(liu)動制(zhi)造(zao)具優勢，在(zai)這(zhe)種(zhong)情(qing)況下，資(zi)本(ben)節省可以(yi)隨著時間的(de)推移(yi)與(yu)運(yun)營(ying)效(xiao)率(lv)相(xiang)輔相(xiang)成(cheng)，或者(zhe)在(zai)推出(chu)新藥品(pin)時(shi)進行新產(chan)品(pin)開發。這(zhe)種(zhong)方(fang)法使(shi)公司(si)能夠設(she)計(ji)專(zhuan)門優(you)化(hua)為(wei)連(lian)續流(liu)動的(de)工(gong)藝(yi)，避(bi)免(mian)了(le)改造(zao)現(xian)有批(pi)量系統所帶(dai)來(lai)的(de)復雜(za)性和成(cheng)本(ben)，從壹(yi)開始(shi)就促(cu)進(jin)了(le)先(xian)進技術(shu)的(de)順利(li)整(zheng)合。

圖(tu)4七(qi)個批(pi)量和流(liu)動過(guo)程(cheng)的(de)資本(ben)成本(ben)支(zhi)出(chu)，批(pi)量轉流(liu)動(dong)的(de)成本(ben)降低(di)(a),資(zi)本(ben)成本(ben)結(jie)果的(de)統計(ji)分(fen)析(xi)(b),七(qi)個批(pi)量和流(liu)動過(guo)程(cheng)的(de)年(nian)運營(ying)成(cheng)本(ben)(c),運營(ying)成(cheng)本(ben)結(jie)果的(de)統計(ji)分(fen)析(xi)(d)
        批(pi)量配置的(de)估計(ji)成(cheng)本(ben)在(zai)$3,000,000到$7,000,000之(zhi)間，而(er)連(lian)續流(liu)動技術(shu)的(de)成本(ben)範(fan)圍為$2,000,000到(dao)$4,000,000。從經濟角(jiao)度(du)來(lai)看(kan)，連(lian)續流(liu)動法對(dui)資本(ben)成本(ben)支(zhi)出(chu)有壹(yi)定幅(fu)度(du)的(de)下降(jiang)。
        在(zai)魯非那(na)胺工(gong)藝(yi)中觀察到的(de)資本(ben)成本(ben)降低(di)表(biao)現(xian)最(zui)佳，幾乎(hu)下降(jiang)了50%，從$7,030,000降至(zhi)$3,520,000。然而(er)，資(zi)本(ben)成本(ben)的(de)降低(di)是(shi)依賴於具體(ti)案例的(de)。05E因(yin)子(zi)通過(guo)評估七(qi)個過(guo)程(cheng)的(de)綠(lv)色(se)性，考(kao)慮E因(yin)子(zi)（每(mei)單(dan)位產(chan)品(pin)的(de)廢物(wu)質(zhi)量）對(dui)其(qi)環(huan)境表(biao)現(xian)進(jin)行(xing)了(le)調(tiao)查(zha)。圖(tu)5.批(pi)量和流(liu)體化(hua)學中七(qi)個工(gong)序的(de)E因(yin)子(zi)相(xiang)對(dui)於目標(biao)產(chan)品(pin)，連(lian)續流(liu)動過(guo)程(cheng)產(chan)生(sheng)的(de)過(guo)程(cheng)較(jiao)少。事實上，批(pi)量工(gong)藝(yi)的(de)E因(yin)子(zi)範(fan)圍在(zai)10到110之(zhi)間，而(er)連(lian)續流(liu)動技術(shu)顯(xian)著(zhu)優(you)於批(pi)量方(fang)法，E因(yin)子(zi)範(fan)圍為2到(dao)20，因(yin)此平(ping)均(jun)減(jian)少了87%。這(zhe)種(zhong)改善(shan)可歸因(yin)於連(lian)續流(liu)動技術(shu)的(de)內在(zai)特性，包括(kuo)整(zheng)體(ti)更(geng)高的(de)產(chan)率(lv)、更(geng)低(di)的(de)廢物(wu)產(chan)生(sheng)和溶(rong)劑使(shi)用的(de)最(zui)小化(hua)。
 

　　1、案例研(yan)究壹(yi)：青蒿(hao)琥(hu)酯(zhi)（Artesunate）：閉環(huan)生產(chan)實(shi)現(xian)零(ling)溶(rong)劑排放
       青(qing)蒿(hao)琥酯(zhi)傳(chuan)統工(gong)藝(yi)依賴高(gao)毒(du)性溶(rong)劑（如甲苯(ben)）和(he)低(di)溫反(fan)應(ying)，環(huan)境風險高(gao)。連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)閉(bi)環(huan)生產(chan)實(shi)現(xian)零(ling)溶(rong)劑排放，這(zhe)不(bu)僅(jin)減(jian)少了環(huan)境汙(wu)染和(he)操(cao)作(zuo)風險，還(hai)通過(guo)高效的(de)溶(rong)劑回收和反(fan)應(ying)控(kong)制，提(ti)高了(le)生產(chan)效(xiao)率(lv)和資源利用率(lv)，從而顯(xian)著(zhu)降(jiang)低(di)生(sheng)產(chan)成(cheng)本(ben)。
        技術(shu)突破：溶(rong)劑100%循(xun)環(huan)：集成(cheng)在(zai)線蒸(zheng)餾(liu)模塊，甲苯(ben)回(hui)收率(lv)從40%提升(sheng)至98%，年(nian)減(jian)少采購(gou)成本(ben)80萬(wan)美(mei)元(yuan)。反(fan)應(ying)時(shi)間(jian)縮短75%：停留(liu)時間(jian)從8小時(shi)壓縮至2小(xiao)時(shi)，產(chan)能提升(sheng)至200公(gong)斤(jin)/天(tian)。E因(yin)子(zi)從105→3：THF用量從17.1g/g降至(zhi)0.1g/g，危(wei)廢處(chu)理(li)成(cheng)本(ben)降低(di)90%。碳(tan)排放降(jiang)低(di)：碳(tan)排放從0.38kgCO₂/g降至(zhi)0.05kgCO₂/g，每噸(dun)減(jian)少330噸(dun)碳(tan)排(pai)放。節(jie)省水(shui)資源：水(shui)資源消耗從0.0072m³/g降至(zhi)0.0039m³/g，年(nian)節水(shui)超1萬(wan)噸(dun)。

        2、案例研(yan)究二(er)：Amitriptyline：精(jing)準控(kong)溫消除(chu)副反(fan)應(ying)，純度(du)提升至(zhi)99%合(he)成涉及高風險中間體(ti)，傳(chuan)統工(gong)藝(yi)副反(fan)應(ying)多、安(an)全(quan)性差(cha)。連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)的(de)開發(fa)精(jing)準控(kong)溫消除(chu)副反(fan)應(ying)，純度(du)提升至(zhi)99%。連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)優(you)勢：雜(za)質率(lv)降低(di)90%：精(jing)準控(kong)溫（±0.5℃）將(jiang)副產(chan)物(wu)從12%降至(zhi)1.2%（案例來(lai)源：Kupraczetal.）。THF用量減(jian)少80%：靜態混合(he)器強化(hua)傳(chuan)質(zhi)，THF用量從23.3g/g降至(zhi)4.7g/g。產(chan)能提升(sheng)3倍：年(nian)產(chan)量從50噸(dun)增(zeng)至(zhi)150噸(dun)，滿(man)足(zu)全(quan)球(qiu)需(xu)求。碳(tan)排(pai)放降(jiang)低(di)95%：碳(tan)足(zu)跡(ji)從0.43kgCO₂/g降至(zhi)0.02kgCO₂/g，降幅(fu)95%。單(dan)位能耗降(jiang)低(di)：能耗從102kWh/kg降至(zhi)22kWh/kg，年(nian)節省電費(fei)25萬(wan)美(mei)元(yuan)）。
       3、案例研(yan)究三：布(bu)洛(luo)芬（Ibuprofen）：能耗降(jiang)低(di)97%，成(cheng)本(ben)與(yu)效(xiao)率(lv)雙贏布(bu)洛(luo)芬作(zuo)為(wei)全球(qiu)用量最(zui)大(da)的(de)非甾(zai)體(ti)抗炎藥(yao)，傳(chuan)統批(pi)處理(li)工(gong)藝(yi)存(cun)在(zai)反(fan)應(ying)時(shi)間(jian)長、溶(rong)劑消耗大(da)、能耗高(gao)等(deng)問(wen)題(ti)。通過(guo)優化(hua)為(wei)連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)，能耗降(jiang)低(di)97%，實(shi)現(xian)了(le)成(cheng)本(ben)與(yu)效(xiao)率(lv)的(de)雙贏，不(bu)僅(jin)顯(xian)著(zhu)減(jian)少了環(huan)境影響(xiang)，還(hai)提(ti)升(sheng)了生產(chan)經濟性。
       技術(shu)突破：溶(rong)劑用量減(jian)少84%：連(lian)續流(liu)閉環(huan)溶(rong)劑回收系統使(shi)甲醇用量從48.2g/g（批(pi)處理(li)）降(jiang)至3.5g/g（連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)），年(nian)節約成(cheng)本(ben)超50萬(wan)美(mei)元(yuan)。這(zhe)種(zhong)減(jian)少進壹(yi)步降(jiang)低(di)了(le)對(dui)土地(di)系統的(de)影響(xiang)和(he)環(huan)境足(zu)跡(ji)。能耗斷崖(ya)式(shi)下降(jiang)：連(lian)續流(liu)技術(shu)通過(guo)精準控(kong)溫（±0.5℃）和高(gao)效傳質(zhi)，將(jiang)單(dan)位能耗從批(pi)處理(li)的(de)9.51W·h/g降至(zhi)連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)0.82W·h/g，降(jiang)幅(fu)達(da)97%。降(jiang)低(di)97%碳(tan)排放：從批(pi)處理(li)0.41kgCO₂/g降(jiang)至連(lian)續流(liu)0.01kgCO₂/g，每噸(dun)布(bu)洛(luo)芬減(jian)少400噸(dun)碳(tan)排(pai)放，布(bu)洛(luo)芬連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)的(de)碳排(pai)放降(jiang)低(di)了(le)97%。低(di)投(tou)資成本(ben)：布洛(luo)芬連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)的(de)資本(ben)成本(ben)較(jiao)低(di)，批(pi)量配置的(de)估算(suan)成(cheng)本(ben)在(zai)300萬(wan)美(mei)元(yuan)到700萬(wan)美(mei)元(yuan)之(zhi)間，而(er)連(lian)續流(liu)動技術(shu)的(de)成本(ben)範(fan)圍在(zai)200萬(wan)美(mei)元(yuan)到400萬(wan)美(mei)元(yuan)之(zhi)間。高(gao)盈利(li)能力(li)：15年(nian)凈現(xian)值（NPV）分析顯(xian)示(shi)，連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)可提(ti)前(qian)3年(nian)回本(ben)，長期利(li)潤(run)增長(chang)斜(xie)率(lv)高60%。

　　未(wei)來(lai)展(zhan)望(wang)

　　連(lian)續流(liu)技術(shu)不僅(jin)是(shi)工(gong)藝(yi)升(sheng)級(ji)，更(geng)是制(zhi)藥業(ye)綠(lv)色(se)轉型(xing)的(de)核心(xin)引擎(qing)。隨著智能化(hua)、模(mo)塊化(hua)技術(shu)的(de)深(shen)度(du)融合，其(qi)將(jiang)在(zai)降本(ben)增效(xiao)、資源循(xun)環(huan)、全球(qiu)合規(gui)三大(da)維度(du)持續釋放價值，推動行(xing)業向(xiang)“零(ling)廢棄、零(ling)碳排(pai)”的(de)可持(chi)續(xu)未(wei)來(lai)加(jia)速(su)邁進。