【康寧案例】康寧反應(ying)器如(ru)何實(shi)現阿司(si)匹林(lin)全(quan)流程連(lian)續合成與純(chun)化？

更新時(shi)間(jian)：2025-09-05 點擊次數(shu)：1583

研(yan)究背(bei)景(jing)

阿(e)司(si)匹林(lin)（ASA）作(zuo)為(wei)壹種(zhong)廣泛應(ying)用(yong)的藥物，其(qi)生產(chan)工(gong)藝(yi)優(you)化對(dui)於提(ti)高(gao)效(xiao)率(lv)、降(jiang)低(di)成(cheng)本(ben)和減(jian)少環境(jing)影響具有(you)重(zhong)要意義。隨(sui)著(zhe)制藥(yao)行業(ye)從(cong)傳(chuan)統間(jian)歇(xie)式生(sheng)產(chan)向連(lian)續制造(zao)模式轉(zhuan)變(bian)，連(lian)續制造(zao)因(yin)其減(jian)少副產(chan)物、提(ti)高(gao)原料利(li)用(yong)率(lv)、增強過程控(kong)制及(ji)提(ti)升(sheng)能源效(xiao)率(lv)的優(you)勢而備(bei)受(shou)關(guan)註(zhu)。

然而，集合連(lian)續合成，下(xia)遊分離純(chun)化步驟(zhou)，尤其是(shi)液-液萃取分離，仍(reng)是(shi)實(shi)現全(quan)流程連(lian)續化的關(guan)鍵(jian)技(ji)術(shu)瓶(ping)頸。

針對這(zhe)壹挑(tiao)戰，中(zhong)國臺(tai)灣(wan)大(da)學機械工(gong)程(cheng)系蔣(jiang)雅郁(yu)教授團(tuan)隊(dui)與國(guo)立中(zhong)興大(da)學研(yan)究(jiu)人員(yuan)合作(zuo)，開(kai)發(fa)了壹種(zhong)集成康寧連(lian)續流反應(ying)器和新型核(he)-環液-液相分離(li)器的全(quan)流程連(lian)續ASA合成系統(tong)。該(gai)系統(tong)有(you)效(xiao)解決了分離(li)純(chun)化難題(ti)，實現了從(cong)反(fan)應(ying)到(dao)純化(hua)的無縫(feng)連(lian)續操作(zuo)，進壹步(bu)提(ti)升(sheng)了連(lian)續制造(zao)的整(zheng)體效(xiao)率(lv)和技(ji)術(shu)優(you)勢。

全(quan)流程連(lian)續ASA合成系統(tong)

的構建(jian)與方法學

全(quan)流程連(lian)續ASA合成系統(tong)的構建(jian)與方法學

本(ben)研(yan)究(jiu)構建(jian)的ASA全(quan)流程連(lian)續合成系統(tong)主(zhu)要包括三個(ge)串(chuan)聯(lian)單元(yuan)：反應(ying)單(dan)元(yuan)、淬滅單元(yuan)和純化單元(yuan)。該系統(tong)設(she)計(ji)緊湊(cou)，占(zhan)地(di)面(mian)積(ji)僅(jin)為(wei)1 × 0.5 m²。

圖(tu) 1全(quan)流程ASA生(sheng)產(chan)設(she)計流(liu)程圖(tu)

ASA的合成(cheng)反應(ying)采用(yong)水楊酸和乙(yi)酸酐為(wei)原料，硫(liu)酸為(wei)催化(hua)劑，摩爾比(bi)為(wei)1:3.2:0.1。為(wei)適應(ying)流(liu)動化(hua)學的需求，固(gu)體(ti)水楊酸首(shou)先(xian)溶解於乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)中(zhong)。

微反應(ying)器：采用(yong)康寧Advanced-Flow Reactor的低(di)流(liu)量(liang)模塊 (LFR-5FM, Corning)。該(gai)模塊包含心形(xing)混合(he)單(dan)元(yuan)，可強化兩(liang)相混合(he)與傳(chuan)熱。反(fan)應(ying)物料以恒(heng)定(ding)流速(su)（兩(liang)相總(zong)流(liu)速(su)1000 μL/min × 2 = 2000 μL/min）泵入(ru)微反應(ying)器。系統(tong)出(chu)口(kou)端(duan)安裝(zhuang)有(you)背(bei)壓(ya)調節器以防止低(di)沸(fei)點溶劑(ji)（如(ru)乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)）在(zai)反應(ying)溫度(du)下(xia)汽化。

淬滅單元(yuan)：反應(ying)產(chan)物通過Y型混合(he)節引入(ru)去離子水 (流(liu)速2000 μL/min) 進(jin)行淬滅，淬滅時(shi)間(jian)通過壹段特(te)定(ding)長度(du)的聚四(si)氟(fu)乙(yi)烯(xi)管(guan)（15300 mm）控制在(zai)7.5分鐘，形(xing)成有(you)機相（含ASA）和水相的段塞流(liu)。

創(chuang)新型核(he)-環螺(luo)旋(xuan)絲相分離(li)器：創(chuang)新型核(he)-環螺(luo)旋(xuan)絲相分離(li)器用(yong)於高效(xiao)分(fen)離(li)淬滅後(hou)的液-液兩(liang)相混合(he)物。該(gai)分離(li)器主體采用(yong)同(tong)軸(zhou)直玻(bo)璃圓(yuan)筒設(she)計（內徑5.7 mm），內(nei)部嵌(qian)入壹根(gen)40 mm長（實驗(yan)中拉伸至9 mm）的304不銹(xiu)鋼(gang)螺(luo)旋(xuan)絲（絲(si)徑(jing)0.15 mm，螺(luo)旋(xuan)內徑(jing)1.4 mm，螺(luo)距192.84 ±5.13 μm）。

圖(tu) 2核(he)心-環形(xing)液液相分離(li)器結(jie)構(gou)與原理(li)示(shi)意圖(tu)

分(fen)離(li)機理(li) (圖(tu)B,C)：

1.段塞流(liu)進(jin)入螺(luo)旋(xuan)絲中(zhong)心後(hou)，水相液滴受(shou)表面(mian)張(zhang)力、界面(mian)張(zhang)力、釘紮(zha)效(xiao)應(ying)、拉普拉斯(si)壓(ya)力及螺(luo)旋(xuan)結(jie)構(gou)內(nei)的流體(ti)壓共(gong)同(tong)作(zuo)用(yong)，從(cong)螺(luo)旋(xuan)絲間(jian)隙中被(bei)擠(ji)出(chu)並(bing)沿外壁流(liu)下(xia)；

2.有(you)機相則被(bei)約(yue)束在(zai)螺(luo)旋(xuan)絲內(nei)部(bu)，從(cong)另壹出(chu)口(kou)流(liu)出(chu)；

3.通過調控壓(ya)力差，實(shi)現水相的絕對(dui)壓降(jiang)大(da)於界面(mian)壓(ya)力、有(you)機相的絕對(dui)壓降(jiang)小(xiao)於界面(mian)壓(ya)力，從(cong)而實現選擇(ze)性(xing)分離(li)。

4.即使在(zai)低(di)界(jie)面(mian)張(zhang)力體系（如(ru)乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)-水(shui)，25°C時(shi)約(yue)5.67 ±0.06 mN/m）中，該(gai)分(fen)離(li)器依然具有(you)良好(hao)的分離(li)性(xing)能。

色(se)譜(pu)分析與ANOVA統(tong)計

反(fan)應(ying)產(chan)物采用(yong)高效(xiao)液相色譜(pu) (HPLC) 進行分(fen)析（間(jian)歇(xie)法(fa)取淬滅沈(chen)降(jiang)後(hou)樣品，全(quan)流法取分離後(hou)樣品），流(liu)動相為(wei)0.2%甲酸水(shui)溶(rong)液和75%乙(yi)腈(jing)水溶(rong)液梯度(du)洗(xi)脫，流速1.0 mL/min，檢測波(bo)長270 nm；副產(chan)物則通過高分(fen)辨(bian)質譜(pu) (MS) 鑒(jian)定(ding)。

ANOVA統計(ji)與分(fen)離效(xiao)率(lv)評估(gu)：利用(yong)JMP統計(ji)軟件進行多(duo)因(yin)素(su)方差分(fen)析 (ANOVA)，評估溫度(du)和摩爾比(bi)對ASA產(chan)率(lv)及副(fu)產(chan)物生(sheng)成的顯(xian)著(zhu)性(xing)影響 (p < 0.05)。分(fen)離(li)效(xiao)率(lv)通過兩(liang)出(chu)口(kou)液體質量(liang)計(ji)算(suan)分離(li)純度(du)：

間(jian)歇(xie)法(fa)結(jie)果(guo)：

圖(tu) 3 ASA間(jian)歇(xie)合(he)成(cheng)收(shou)率(lv)與反(fan)應(ying)物摩爾比(bi)在(zai)25℃（A、D）和100℃（B、E）下(xia)的關(guan)系。數(shu)據(ju)點表明，隨著(zhe)溫度(du)升(sheng)高，ASA收(shou)率(lv)僅有(you)微小(xiao)提(ti)升(sheng)，說明在(zai)間(jian)歇(xie)法(fa)中(zhong)提(ti)高(gao)溫度(du)未必能促進(jin)ASA合(he)成（C）。副(fu)產(chan)物生(sheng)成區(qu)域(yu)與反(fan)應(ying)物濃(nong)度(du)密(mi)切(qie)相關(guan)

在(zai)25°C，隨著(zhe)水楊酸與乙(yi)酸酐摩爾比(bi)從(cong)1:3.2增加(jia)至1:12.8，ASA濃(nong)度(du)從(cong)101.8±3.9mM增至140.1±2.0mM。然而，摩爾比(bi)進壹步(bu)增加(jia)至1:44.9時(shi)，ASA濃度(du)降(jiang)至92.9±10.7 mM，副(fu)產(chan)物顯(xian)著(zhu)增加(jia)；
在(zai)100°C條(tiao)件下(xia)，低(di)摩爾比(bi)(1:3.2)下(xia)ASA濃(nong)度(du)高(gao)於高摩爾比(bi)(1:44.9)；
高溫高(gao)摩爾比(bi)條(tiao)件下(xia)副(fu)產(chan)物生(sheng)成劇(ju)烈(lie)，抑(yi)制了ASA的合成(cheng)。

全(quan)流法結(jie)果(guo) ：

圖(tu) 4 (A) 通過高效(xiao)液相色譜(pu)(HPLC)測得的ASA及副(fu)產(chan)物區(qu)域。(B) 相對降(jiang)低(di)比(bi)率(lv)突顯(xian)了全(quan)流程系統(tong)相較於間(jian)歇(xie)處(chu)理(li)系統(tong)（基準(zhun)系數(shu)=1）的副產(chan)物濃(nong)度(du)降(jiang)低(di)，不(bu)僅(jin)表明存在(zai)量(liang)化(hua)減(jian)少，更揭示(shi)了該工(gong)藝(yi)中(zhong)具有(you)主(zhu)動控(kong)制機制

全(quan)流系統(tong)具有(you)顯(xian)著(zhu)的副產(chan)物抑(yi)制優(you)勢：

在(zai)25°C條(tiao)件下(xia)，ASA的合成(cheng)轉化(hua)率(lv)更高，達(da)到(dao)153.4±10.4mM，與間(jian)歇(xie)法(fa)趨(qu)勢(shi)類(lei)似，提(ti)高(gao)反應(ying)溫度(du)並(bing)未顯(xian)著(zhu)提(ti)高(gao)ASA產(chan)率(lv)，但副(fu)產(chan)物濃(nong)度(du)隨(sui)溫度(du)升(sheng)高顯(xian)著(zhu)增加(jia)。
關(guan)鍵(jian)發(fa)現表明，全(quan)流系統(tong)在(zai)室溫下(xia)即可實(shi)現高效(xiao)轉(zhuan)化(hua)，副(fu)產(chan)物濃(nong)度(du)較100°C間(jian)歇(xie)法(fa)降(jiang)低(di)8.3至30.5倍，揭(jie)示(shi)了該工(gong)藝(yi)中(zhong)的主動控(kong)制機制。

該(gai)螺(luo)旋(xuan)絲相分離(li)器在(zai)不同(tong)反(fan)應(ying)條(tiao)件下(xia)均(jun)表(biao)現出(chu)優(you)異且(qie)穩定(ding)的分離(li)性(xing)能。

圖(tu) 5 (A) 從(cong)各(ge)出(chu)口(kou)收(shou)集的溶液 (B) 相分離(li)器的分離(li)效(xiao)率(lv) (C) 分離(li)過程前(qian)後(hou)的ASA濃度(du)

分(fen)離後(hou)，含ASA的乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)相純度(du)(P1)高(gao)達(da)97.5%，水(shui)相分離(li)純(chun)度(du)(P2)亦達(da)到(dao)99.8% (μL/min效(xiao)率(lv))
分離(li)前(qian)後(hou)ASA濃度(du)基本(ben)無變(bian)化，表明分離(li)器無明顯(xian)產(chan)物殘(can)留，適合長期(qi)連(lian)續運行(xing)。

ANOVA統(tong)計(ji)分(fen)析

圖(tu) 6不(bu)同(tong)溫度(du)和摩爾比(bi)條(tiao)件下(xia)批(pi)量(liang)處(chu)理(li)系統(tong)與全(quan)流通系統(tong)的多(duo)因(yin)素(su)方差分(fen)析結(jie)果(guo)。各(ge)顏(yan)色代表(biao)不(bu)同(tong)實(shi)驗(yan)條(tiao)件：黃(huang)色(se)表(biao)示(shi)100°C下(xia)的批量(liang)處(chu)理(li)，綠色表(biao)示(shi)100°C下(xia)的全(quan)流通處(chu)理(li)，橙色(se)表(biao)示(shi)25°C下(xia)的全(quan)流通處(chu)理(li)，藍色(se)表(biao)示(shi)100°C下(xia)（當量(liang)比(bi)為(wei)15.34時(shi)）的全(quan)流通處(chu)理(li)。

ANOVA結(jie)果(guo)驗(yan)證(zheng)了上(shang)述趨勢(shi)：

在(zai)25°C的全(quan)流系統(tong)中(zhong)，ASA產(chan)率(lv)可達(da)53.5% (摩爾比(bi)約(yue)13-15之間(jian))，此(ci)時(shi)副產(chan)物的HPLC峰面(mian)積(ji)顯(xian)著(zhu)小(xiao)於100°C間(jian)歇(xie)工(gong)藝(yi) (p = 0.021)。
即使在(zai)100°C，全(quan)流法在(zai)特(te)定(ding)摩爾比(bi)（如(ru)15.34）下(xia)，ASA產(chan)率(lv)（約(yue)30%）仍(reng)可能因(yin)副反(fan)應(ying)增加(jia)而低(di)於較低(di)摩爾比(bi)的情況(kuang)，這(zhe)強調了在(zai)連(lian)續流系統(tong)中(zhong)優(you)化溫度(du)和摩爾比(bi)協同(tong)作(zuo)用(yong)的重(zhong)要性(xing)。

副產(chan)物分(fen)析

圖(tu) 7 (A) 采用(yong)全(quan)離子碎(sui)裂(lie)掃描(miao)模式的質譜(pu)分析法測得的合成(cheng)ASA中乙(yi)酰水楊酸與水(shui)楊酸色(se)譜(pu)圖(tu)及(ji)共(gong)洗(xi)脫結(jie)果(guo) (B) 通過LC-QTOF/MS采用(yong)MS掃描(miao)模式分(fen)析的標準(zhun)品與合(he)成ASA總(zong)離(li)子(zi)色(se)譜(pu)圖(tu)

HPLC分(fen)析顯(xian)示(shi)在(zai)保留時(shi)間(jian)t_R=8.5 min處(chu)存(cun)在(zai)壹個(ge)與溫度(du)和摩爾比(bi)正相關(guan)的副產(chan)物峰(feng)。
高分(fen)辨(bian)質譜(pu)聯(lian)用(yong)分析確認了ASA (m/z 179.0350, t_R=8.192 min) 和水楊酸 (m/z 137.0244, t_R=8.599 min) 的存在(zai)。在(zai)t_R=8.537 min的色譜(pu)峰中，除水(shui)楊酸外，還初步鑒(jian)定(ding)出(chu)壹種(zhong)分子式為(wei)C₁₆H₁₀O₆的化合(he)物。
全(quan)流法因(yin)其快(kuai)速反(fan)應(ying)和精確(que)控(kong)制特(te)性(xing)，有(you)助於最(zui)大(da)限度(du)減(jian)少此(ci)類(lei)副產(chan)物的形成(cheng)。

上(shang)壹篇(pian)：碳化(hua)矽(gui)反(fan)應(ying)器在(zai)半(ban)導體(ti)行(xing)業中(zhong)的關(guan)鍵(jian)作(zuo)用(yong)
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