【輝(hui)瑞(rui)案例(li)】如何(he)解(jie)決藥(yao)物(wu)研發(fa)中的(de)氟(fu)化？

含有(you)氟(fu)原子(zi)的有(you)機(ji)體(ti)系(xi)被(bei)用(yong)於生命(ming)科(ke)學(xue)的(de)應(ying)用(yong)範(fan)圍(wei)不斷擴大(da)。許多具有商(shang)業意(yi)義的(de)醫藥(yao)和(he)農(nong)藥產品(pin)的生(sheng)物活性(xing)歸(gui)功(gong)於其結(jie)構(gou)中的(de)氟(fu)化基(ji)團(tuan)。因(yin)為(wei)碳(tan)-氟(fu)在天(tian)然有機(ji)分(fen)子(zi)中很(hen)少(shao)見(jian)。開發(fa)高效、選(xuan)擇(ze)性(xing)高和(he)經(jing)濟可行(xing)的(de)方法(fa)就顯(xian)得(de)非(fei)常(chang)重(zhong)要。

壹般(ban)來(lai)說(shuo)，合(he)成(cheng)含氟(fu)有機(ji)物(wu)的(de)方法(fa)有兩種，它們涉及碳(tan)-氟(fu)鍵(jian)形成(cheng)，需(xu)要(yao)官(guan)能團(tuan)利(li)用適當(dang)的(de)親(qin)核(he)或(huo)親電氟(fu)化劑(ji)進行相互轉化(hua)，或(huo)與(yu)適當(dang)的(de)含氟(fu)化合(he)物進(jin)行反(fan)應合(he)成(cheng)。

當(dang)然(ran)，無論(lun)哪種方(fang)法(fa)用於合(he)成(cheng)特(te)定(ding)的(de)氟(fu)化有(you)機(ji)分(fen)子(zi)，碳(tan)-氟(fu)鍵(jian)必須(xu)在(zai)合(he)成(cheng)過(guo)程的(de)某(mou)個階(jie)段(duan)形成(cheng)，多年(nian)來(lai)，人們已開發(fa)了(le)各(ge)種氟(fu)化劑(ji)來(lai)滿(man)足(zu)合(he)成(cheng)要(yao)求(qiu)。即使(shi)這(zhe)樣，上氟(fu)往(wang)往(wang)比較(jiao)麻(ma)煩，壹般(ban)是(shi)先氯(lv)代，然(ran)後(hou)在使(shi)用(yong)KF進(jin)行(xing)取代(dai)，步驟長，廢(fei)料(liao)多，尤其是固體廢(fei)料(liao)難處(chu)理(li)。

在傳(chuan)統(tong)的(de)間(jian)隙反(fan)應(ying)釜(fu)中直接(jie)通(tong)氟(fu)極容易(yi)產生安全事(shi)故，而(er)且反(fan)應(ying)存(cun)在(zai)選擇(ze)性(xing)問(wen)題。其次，直接(jie)氟(fu)化反(fan)應(ying)壹般(ban)是(shi)氣(qi)液反應，氟(fu)氣(qi)的活性(xing)非(fei)常(chang)高，往(wang)往(wang)導(dao)致選(xuan)擇(ze)性(xing)非(fei)常(chang)差(cha)。

輝(hui)瑞(rui)研究(jiu)院(yuan)的(de)科(ke)學(xue)家(jia)報道了微通道反應(ying)器(qi)在直接(jie)氟(fu)代的(de)連(lian)續流應用(yong)，而且進(jin)行(xing)了多步串聯(lian)反應(ying)。使(shi)用(yong)微通道反應(ying)器(qi)可以解(jie)決釜(fu)式反應的安全問(wen)題，選擇(ze)性(xing)和(he)轉(zhuan)化(hua)率(lv)都得(de)到了令人滿(man)意(yi)的結(jie)果。

輝(hui)瑞(rui)科學(xue)家旨(zhi)在開發(fa)壹種有(you)效的(de)、選擇(ze)性(xing)高的連(lian)續流動方(fang)法(fa)來(lai)高效合(he)成(cheng)氟(fu)哌唑(zuo)系(xi)統(tong)。

在(zai)本文(wen)中，作者使(shi)用(yong)二(er)酮(tong)與(yu)相應的氟(fu)哌唑(zuo)酮(tong)的氟(fu)化反(fan)應(ying)，在(zai)與(yu)肼(jing)衍生物(wu)反(fan)應後，依(yi)次環(huan)合(he)到適當(dang)的(de)氟(fu)哌唑(zuo)。

該(gai)過(guo)程可在(zai)壹個單壹的、兩步的氣(qi)/液-液/液連(lian)續流動過(guo)程中完(wan)成(cheng)，收(shou)率(lv)良好，安(an)全(quan)性(xing)高。

反應(ying)方程式(shi)：

 該(gai)反應(ying)為(wei)兩步反應(ying)，為(wei)分(fen)離(li)狀(zhuang)態下可以全部在(zai)微通道上實現(xian)。

反(fan)應示(shi)意(yi)圖如下：

 首先，作者考察(cha)了溶(rong)劑(ji)效應(ying)。在所考察(cha)的反應(ying)中，乙(yi)腈(jing)被(bei)用(yong)作氟(fu)化階(jie)段(duan)的(de)溶(rong)劑(ji)，因(yin)為(wei)該(gai)溶(rong)劑(ji)對二(er)羰基(ji)體系(xi)的(de)直接(jie)氟(fu)化反(fan)應(ying)非(fei)常(chang)有效。其次，作者選(xuan)擇(ze)了(le)不同(tong)的聯(lian)氨進(jin)行(xing)反應。

根據聯(lian)氨衍生物(wu)在(zai)乙腈(jing)、水或(huo)乙醇(chun)中的(de)溶(rong)解(jie)度，將(jiang)聯(lian)氨溶(rong)於乙腈(jing)、水或(huo)乙醇(chun)中實現(xian)連(lian)續化流動反(fan)應。水和(he)乙(yi)醇(chun)可與(yu)乙(yi)腈(jing)混(hun)溶(rong)，因(yin)此通過(guo)在(zai)反(fan)應(ying)器(qi)通道(dao)內(nei)有效地(di)混合(he)兩個流體來(lai)實現(xian)環(huan)化過(guo)程。

類(lei)似(si)地(di)，氟(fu)吡唑(zuo)衍生物(wu)4b和(he)4c分(fen)別(bie)由(you)1a與(yu)氟(fu)和(he)CH6N23b和(he)苯(ben)肼(jing)3c反(fan)應制備(bei)，這(zhe)些(xie)結(jie)果見(jian)表(biao)1。

作者研究(jiu)了不同(tong)的底物，考察(cha)了溶(rong)劑(ji)效應(ying)，兩步的收(shou)率(lv)達(da)到83%。

在戊(wu)烷(wan)-2,4-二(er)酮(tong)（1a）反應(ying)建(jian)立氣(qi)/液-液/液過(guo)程的(de)條件(jian)下，由壹系(xi)列(lie)相關的(de)二(er)酮(tong)起始(shi)原料(liao)1b-f在聯(lian)氨3a的(de)連(lian)續流動過(guo)程中，合(he)成(cheng)了(le)其他(ta)幾(ji)種氟(fu)哌唑(zuo)體(ti)系(xi)4d-h，這(zhe)些(xie)結(jie)果匯總(zong)在表2中。

兩步收率(lv)可達(da)80%。

結(jie)論(lun)：

•使(shi)用(yong)微通道反應(ying)器(qi)可以多步串聯(lian)，嚴格(ge)控制氟(fu)氣(qi)當(dang)量(liang)，直接(jie)得(de)到終(zhong)產品(pin)；

•使(shi)用(yong)微通道反應(ying)器(qi)可以完(wan)*過(guo)程中存(cun)在(zai)的安全隱(yin)患，使(shi)得(de)在(zai)傳(chuan)統(tong)釜(fu)式需要規(gui)避的(de)路線，在微通道反應(ying)器(qi)中成(cheng)為(wei)可能，顯(xian)著(zhu)降低了(le)生產(chan)成(cheng)本；

•康寧(ning)反應(ying)器(qi)的材質是(shi)碳(tan)化(hua)矽，耐(nai)氟(fu)性(xing)能非(fei)常(chang)好，不僅能耐受HF，更(geng)能直接(jie)耐(nai)受氟(fu)氣(qi)。我(wo)們也嘗(chang)試了(le)多種氟(fu)氣(qi)參與(yu)的(de)氟(fu)代反(fan)應(ying)，選(xuan)擇(ze)性(xing)相對於釜(fu)式而言(yan)，都得(de)到了很(hen)大(da)的提升。