歐(ou)洲名(ming)家Kappe教授光化學突破性進(jin)展(zhan)！

研究(jiu)背(bei)景(jing)

我國(guo)已(yi)成為世(shi)界上(shang)大(da)的(de)原(yuan)料(liao)藥生(sheng)產國(guo)與(yu)出口(kou)國(guo)。光(guang)化(hua)學合成(cheng)反應(ying)因具有(you)使用清(qing)潔能源(yuan)，高(gao)能量(liang)利(li)用率(lv)，高(gao)選(xuan)擇性，高(gao)原(yuan)子經濟性，反應(ying)條件溫和可控(kong)等諸多(duo)優(you)勢成為(wei)近代(dai)原(yuan)料(liao)藥生(sheng)產工(gong)藝研究(jiu)的(de)熱點，尤(you)其(qi)在近(jin)十年內(nei)光(guang)化(hua)學已(yi)經成為化(hua)學合成(cheng)領(ling)域(yu)的(de)強(qiang)大(da)工(gong)具。雖然(ran)LED技術(shu)的(de)提升(sheng)引入(ru)了高(gao)效的(de)單色(se)光(guang)源(yuan)，更(geng)有利(li)於光化學反應(ying)。但(dan)是，間(jian)歇(xie)釜(fu)內部(bu)較(jiao)差(cha)的(de)光分布(bu)會(hui)導(dao)致反應(ying)時間延(yan)長(chang)和過(guo)度光照(zhao)形成(cheng)副(fu)產物(wu)，該問題(ti)在(zai)放(fang)大(da)過(guo)程中(zhong)更(geng)容(rong)易出現(xian)，連續流技(ji)術已(yi)被(bei)證明是解(jie)決(jue)此(ci)問(wen)題(ti)的(de)壹種(zhong)有(you)效(xiao)方(fang)法(fa)，因為狹窄的(de)反應(ying)通道可(ke)以(yi)確(que)保(bao)光(guang)的(de)均勻(yun)照(zhao)射(she)，並改(gai)善(shan)傳熱(re)和傳質(zhi)效(xiao)果(guo)。

目前(qian)，流動光(guang)化學規模(mo)化(hua)商(shang)用生(sheng)產主(zhu)要的(de)障(zhang)礙(ai)是放(fang)大(da)效(xiao)應(ying)問(wen)題(ti)。雖(sui)然(ran)數(shu)增(zeng)放(fang)大(da)可(ke)以(yi)相對容(rong)易地實(shi)現工(gong)藝擴大(da)，但(dan)是為(wei)了達到(dao)相應(ying)的(de)生(sheng)產規(gui)模，僅依(yi)靠數(shu)增(zeng)方(fang)法(fa)通常是不夠(gou)的(de)。光化學反應(ying)器(qi)的(de)選(xuan)擇需(xu)要高(gao)水平(ping)的(de)反應(ying)器(qi)工(gong)程技術(shu)及(ji)規(gui)模放(fang)大(da)的(de)專業知(zhi)識，因為隨著(zhe)反應(ying)器(qi)尺寸(cun)的(de)增(zeng)加(jia)，維持(chi)光(guang)通量(liang)壹致是壹個巨大(da)的(de)挑戰。具有(you)高(gao)效傳質(zhi)傳熱(re)且(qie)無(wu)放(fang)大(da)效(xiao)應(ying)的(de)康寧光(guang)化(hua)學反應(ying)器(qi)可以(yi)幫(bang)助(zhu)客戶(hu)實(shi)現有效放(fang)大(da)的(de)目的(de)。

芳(fang)烴(ting)芐位(wei)的(de)溴(xiu)代(dai)反應(ying)是有(you)機(ji)合成(cheng)的(de)重(zhong)要(yao)單元反應(ying)，也(ye)是藥(yao)物(wu)合成(cheng)的(de)關(guan)鍵(jian)步驟之(zhi)壹。近期(qi)，歐(ou)洲(zhou)著名(ming)連續流專(zhuan)家奧(ao)地利(li)Graz大學C. Oliver Kappe教授(shou)等人在(zai)OPRD(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00239）上(shang)發表(biao)了壹個高(gao)度強(qiang)化(hua)的(de)光化學芐基(ji)溴(xiu)化(hua)工(gong)藝（圖(tu)1a）

 圖1.（a）2,6-二氯(lv)甲苯1的(de)光化學溴(xiu)化(hua)反應(ying)流程(cheng)圖，包(bao)括(kuo)在(zai)第1個模塊中Br素的(de)生(sheng)成，以(yi)及(ji)第二個模塊中使用硫代(dai)硫酸(suan)鈉(na)淬(cui)滅過(guo)量(liang)的(de)Br素

 反應(ying)小(xiao)試(shi)：

常(chang)用的(de)原(yuan)位(wei)制(zhi)備Br素的(de)氧(yang)化劑(ji)是H2O2，但(dan)是過(guo)氧(yang)化物(wu)的(de)儲存(cun)和使用存(cun)在安全(quan)性(xing)問(wen)題(ti)， 因此，作(zuo)者使NaBrO3（壹種(zhong)具(ju)有(you)310 °C高(gao)分解(jie)溫(wen)度的(de)結晶(jing)固體(ti)作為氧(yang)化劑(ji)；選(xuan)擇2，6-二氯(lv)甲苯（DCT，1）為反應(ying)物(wu)，選(xuan)擇後者主要有以(yi)下(xia)幾個原(yuan)因：

• 相應(ying)的(de)2,6-二氯(lv)芐基(ji)溴(xiu)化(hua)物(wu)產品(pin)2是藥(yao)物(wu)化(hua)學中常(chang)見(jian)的(de)結構單元，API維蘭(lan)特(te)羅和益(yi)康唑(zuo)中；
• 兩(liang)個鄰氯(lv)原(yuan)子的(de)空(kong)間位(wei)阻阻礙(ai)了二溴(xiu)化(hua)作(zuo)用；
• 芐基(ji)溴(xiu)化(hua)物(wu)產物(wu)2為(wei)固體(ti)（熔點= 55 °C），通過(guo)過(guo)濾能夠(gou)直接(jie)進(jin)行(xing)分(fen)離(li)。

Kappe教授(shou)前(qian)期(qi)做(zuo)了小試(shi)實(shi)驗，使用康寧(ning)公司(si)實(shi)驗室規模的(de)2.8 mL 反應(ying)器(qi)，在不到(dao)4小時的(de)時間內(nei)即(ji)可生(sheng)產出1.17kg（97％產率(lv)）的(de)2,6-二氯(lv)芐基(ji)溴(xiu)。相(xiang)應(ying)的(de)生(sheng)產率(lv)為(wei)300 g/h（時空(kong)產量(liang)=108.3 kg L-1 h-1），此(ci)工(gong)藝展(zhan)現出良好的(de)工(gong)業化潛(qian)力。

 中(zhong)試(shi)實(shi)驗

為了證明該工(gong)藝在(zai)中試(shi)規(gui)模(mo)上(shang)的(de)可行性(xing)， Kappe教(jiao)授(shou)選(xuan)用康寧(ning)G3光化(hua)學反應(ying)器(qi)，規模(mo)能夠(gou)從(cong)2.8 mL持(chi)液體積直接(jie)擴大(da)到(dao)60 mL。

反應(ying)在(zai)康寧(ning)G3光化學反應(ying)器(qi)（60 mL持(chi)液體積）中(zhong)進(jin)行(xing)，兩(liang)相在第1個模塊內形成(cheng)Br2（圖(tu)1a），在(zai)405 nm波長(chang)激發下引(yin)發自由基(ji)取代(dai)反應(ying)。多(duo)余的(de)Br素在第二個模塊中被(bei)硫代(dai)硫(liu)酸(suan)鈉(na)水溶液淬(cui)滅。反應(ying)完(wan)混合液通過(guo)在線(xian)HNMR光譜儀(yi)（Spinsolve Ultra43 MHz，Magritek，中(zhong)國(guo)區(qu)連(lian)續流應(ying)用康寧(ning)代理）檢測的(de)不同芐基(ji)質子(zi)信(xin)號(hao)來(lai)區(qu)分(fen)原(yuan)料(liao)和產物(wu)。

圖(tu)2. G3光(guang)化(hua)學反應(ying)裝置(zhi)PID圖

G3光(guang)化(hua)學反應(ying)器(qi)的(de)流程(cheng)圖如圖2所(suo)示(shi)。康(kang)寧反應(ying)器(qi)*的(de)玻璃材質使研究(jiu)者可以很清(qing)楚(chu)地看(kan)到(dao)整(zheng)個反應(ying)過(guo)程。Kappe教(jiao)授(shou)在(zai)反應(ying)器(qi)框架內(nei)部(bu)增(zeng)加(jia)了壹個攝像頭用來監(jian)控淬(cui)滅板(ban)塊的(de)運行情(qing)況，可以(yi)實(shi)時調整(zheng)硫(liu)代硫酸(suan)鈉(na)溶液的(de)流速(su)來確(que)保(bao)所(suo)有的(de)Br素都被(bei)*淬(cui)滅，同時，可以(yi)通過(guo)顏(yan)色(se)變(bian)化(hua)來(lai)判斷反應(ying)情(qing)況。

通過(guo)觀察，正(zheng)常(chang)情(qing)況下只有少(shao)量(liang)的(de)Br素會到(dao)達第二個模塊（圖3）。

參數(shu)優(you)化(hua)

作(zuo)者使用G3反應(ying)器(qi)對反應(ying)參數(shu)進(jin)行(xing)了優化(hua)。通過(guo)對溫度、反應(ying)停(ting)留時間、壓力、Br素當量(liang)的(de)優化，在(zai)65 ℃條件下，停(ting)留時間22 s，Br素當量(liang)1.1 eq，獲(huo)得了88%的(de)轉(zhuan)化(hua)率(lv)（表(biao)1，entry 9），大產能達(da)到(dao)4.1kg/h，時空(kong)收率(lv)為(wei)82 kg L-1 h-1。

                                       圖(tu)4：條件優化(hua)結果

結果與(yu)討論

01

研究(jiu)者將(jiang)之(zhi)前(qian)開(kai)發的(de)高(gao)度強(qiang)化(hua)的(de)光化學芐基(ji)溴(xiu)化(hua)工(gong)藝成(cheng)功(gong)的(de)從(cong)實(shi)驗室規模轉(zhuan)移(yi)到(dao)中試(shi)規(gui)模(mo)（> 4 kg/h的(de)產能）。

編(bian)者語：實(shi)際(ji)上(shang)更(geng)經濟的(de)芐位(wei)溴(xiu)代(dai)反應(ying)是直接(jie)使用Br素與(yu)甲苯(或(huo)取(qu)代的(de)甲苯)在引(yin)發劑(ji)或(huo)光(guang)引發下進(jin)行(xing)自(zi)由基(ji)溴(xiu)代(dai)反應(ying)。但(dan)在常(chang)規設(she)備中(zhong)由於較(jiao)高(gao)的(de)蒸氣壓和Br素揮發導(dao)致的(de)安全(quan)性(xing)問(wen)題(ti)，放(fang)大(da)遇(yu)到(dao)瓶頸(jing)。如果選(xuan)用康寧(ning)微通道反應(ying)器(qi)作為(wei)反應(ying)設(she)備，因為康(kang)寧反應(ying)器(qi)的(de)玻璃材質和*心(xin)形反應(ying)通道設(she)計使光化學合成(cheng)能夠(gou)在分(fen)布(bu)非(fei)常均勻(yun)的(de)光下溫(wen)和的(de)進(jin)行(xing)，反應(ying)會(hui)更高(gao)效、反應(ying)過(guo)程更(geng)可(ke)控(kong)。而(er)且(qie)直接(jie)Br素參與(yu)的(de)工(gong)藝進(jin)行(xing)放(fang)大(da)更(geng)符合原(yuan)子經濟學，非(fei)常值(zhi)得業(ye)內人(ren)士(shi)對其(qi)流動光(guang)化學工(gong)藝放(fang)大(da)進(jin)行(xing)研究(jiu)。

02

研究(jiu)者對停(ting)留時間、溫(wen)度、Br素當量(liang)、壓力等反應(ying)參數(shu)進(jin)行(xing)了考察(cha)，在(zai)65 ℃條件下，停(ting)留時間22 s，Br素當量(liang)1.1 eq，2,6-二氯(lv)芐基(ji)溴(xiu)的(de)分析(xi)收率(lv)為(wei)88 ％，產能4.1 kg/h，時空(kong)收率(lv)為(wei)82 kg  L-1 h-1。

編(bian)者語：由於C. Oliver Kappe博士(shi)只有1個G3光化學模塊(kuai)可(ke)用。為了保(bao)證(zheng)足(zu)夠(gou)的(de)停(ting)留時間，反應(ying)液流速(su)必(bi)須降400 mL/min以(yi)下(xia)，導(dao)致反應(ying)傳質(zhi)傳熱(re)效(xiao)率(lv)發生(sheng)改變(bian)。因此，該放(fang)大(da)過(guo)程嚴(yan)格意義上(shang)並沒(mei)有直接(jie)使用智能放(fang)大(da)策(ce)略，（根(gen)據(ju)無(wu)縫放(fang)大(da)策(ce)略該實(shi)驗應(ying)該使用5個G3的(de)反應(ying)模(mo)塊。）導(dao)致了次(ci)優的(de)傳質(zhi)和傳熱(re)。所(suo)以小(xiao)試(shi)和中試(shi)時空(kong)收率(lv)進(jin)行(xing)比(bi)較(jiao)，Lab 反應(ying)器(qi)的(de)時空(kong)收率(lv)要(yao)高(gao)於G3反應(ying)器(qi)。如果沒(mei)有(you)設(she)備的(de)限(xian)制(zhi)該實(shi)驗結果數(shu)據(ju)會(hui)更(geng)高(gao)！但(dan)即使如此，82 kg L-1 h-1的(de)時空(kong)收率(lv)已(yi)經是突(tu)破性的(de)進(jin)展(zhan)！也(ye)就(jiu)是說該工(gong)藝放(fang)大(da)的(de)具有巨大(da)的(de)潛力。

圖(tu)5.（b） 康(kang)寧(ning)反應(ying)器(qi)提供的(de)智能化(hua)放(fang)大(da)方(fang)案。

03

該研究(jiu)工(gong)作是非(fei)常有(you)代表(biao)性的(de)流動光(guang)化學的(de)的(de)工(gong)藝放(fang)大(da)案(an)例(li)。它(ta)展現(xian)了在制(zhi)藥及(ji)精(jing)細(xi)化工(gong)領(ling)域(yu)中(zhong)廣泛(fan)實(shi)施(shi)大(da)規(gui)模(mo)流動光(guang)化學反應(ying)的(de)應(ying)用前(qian)景。

康(kang)寧光(guang)化學反應(ying)器(qi)

康寧(ning)高(gao)通量(liang)微通道光(guang)化(hua)學反應(ying)器(qi)（Advanced-Flow® Photo Reactor），擁(yong)有透光(guang)率(lv)高(gao)、耐高(gao)溫、耐高(gao)壓、光強(qiang)度大、光(guang)源(yuan)純(chun)凈，控(kong)溫(wen)準(zhun)、無(wu)放(fang)大(da)效(xiao)應(ying)等特(te)點，在光(guang)化學反應(ying)中(zhong)有*的(de)技術優(you)勢(shi)和廣泛(fan)的(de)應(ying)用前(qian)景。

此(ci)外(wai)，康寧(ning)光化(hua)學反應(ying)器(qi)可以(yi)與(yu)在(zai)線(xian)NMR結合，對反應(ying)工(gong)藝參數(shu)進(jin)行(xing)快(kuai)速篩選(xuan)，有(you)效(xiao)地提(ti)升(sheng)新分(fen)子的(de)探(tan)索和工(gong)藝優(you)化的(de)過(guo)程。