康(kang)寧新案(an)例(li) |可烯(xi)醇(chun)化(hua)酮α-羥(qiang)胺(an)化(hua)連續(xu)流(liu)合(he)成工藝(yi)之壹(yi)

康(kang)寧新案(an)例(li) |可(ke)烯(xi)醇(chun)化(hua)酮α-羥(qiang)胺化(hua)連續(xu)流(liu)合(he)成工藝(yi)之壹(yi)

氮(dan)是生(sheng)物(wu)體(ti)中(zhong)含量(liang)第(di)四(si)的排(pai)名(ming)元素，普遍(bian)存在於(yu)蛋白、多肽(tai)和神(shen)經(jing)傳(chuan)遞介質的(de)生(sheng)物(wu)分子中(zhong)。在含(han)氮(dan)有機(ji)化(hua)合(he)物(wu)中(zhong)，β-氨基(ji)醇(chun)和α-氨(an)基(ji)酮（下(xia)圖(tu)）廣泛(fan)應(ying)用於(yu)活(huo)性藥(yao)物(wu)成分（API）的(de)分子骨(gu)架(jia)。

構建碳氮(dan)鍵的(de)過(guo)程包(bao)括常規(gui)的(de)親(qin)核胺化(hua)和極(ji)性轉(zhuan)換(huan)的(de)親(qin)電胺(an)化(hua)。在各(ge)類(lei)親(qin)電胺(an)化(hua)試劑(ji)中(zhong)，亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)主(zhu)要(yao)應(ying)用於(yu)氮(dan)雜Diels-Alder反應(ying)和N-亞硝(xiao)基(ji)Aldol縮合(he)反應(ying)。而在亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)中(zhong)，α-氯(lv)亞硝(xiao)衍生(sheng)物(wu)（例(li)如1-氯(lv)-1-亞硝(xiao)基(ji)環(huan)戊(wu)烷(wan) 1a 和1-氯(lv)-1d-亞硝(xiao)基(ji)環(huan)己(ji)烷(wan) 1b）的使用效(xiao)率(lv)高(gao)、碳(tan)骨(gu)架(jia)易於解(jie)離(li)並且(qie)可(ke)以避免繁(fan)瑣(suo)冗長的(de)後處理(li)方(fang)案(an)，反應(ying)機(ji)理(li)如(ru)下圖(tu)所(suo)示(shi)：

間歇(xie)釜工藝(yi)中(zhong)1-氯(lv)-1-亞硝(xiao)基(ji)環(huan)戊(wu)烷(wan) 1a的大規(gui)模(mo)批量(liang)應(ying)用需(xu)要(yao)-78℃的(de)低(di)溫條(tiao)件，其(qi)毒性較高(gao)、不(bu)穩(wen)定(ding)且易(yi)爆(bao)。隨著現代化(hua)工危化(hua)品應(ying)用監(jian)管日益嚴(yan)格，在(zai)間(jian)歇釜(fu)條(tiao)件下(xia) ，具(ju)有(you)高(gao)活(huo)性和潛在危險(xian)性(xing)的(de)化(hua)學品的(de)使用也(ye)已(yi)逐(zhu)漸(jian)受(shou)限(xian)。

而連續流條(tiao)件下(xia)，危化(hua)品原位(wei)產生、原位(wei)消(xiao)耗(hao)的(de)模(mo)型(xing)有(you)效(xiao)減(jian)輕了處理(li)和儲存危化(hua)品的(de)安(an)全問(wen)題(ti)，為高(gao)活(huo)性中(zhong)間體(ti)的開(kai)發與使用提供了可靠(kao)的解決(jue)方(fang)案(an)。

接(jie)下來(lai)小(xiao)編(bian)將分兩(liang)篇內(nei)容為大家介紹最(zui)近(jin)由(you)著(zhu)名(ming)連續(xu)流(liu)專(zhuan)家Jean-Christophe M. Monbaliu 帶領的團(tuan)隊Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等(deng)人(ren)利用(yong)康(kang)寧多功(gong)能(neng)微通(tong)道反應(ying)器G1，取(qu)得的(de)最新(xin)成果(guo)，聯(lian)合(he)發(fa)表(biao)在(zai)Green Chemistry雜誌上。

該(gai)研(yan)究中(zhong)α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)*的(de)反應(ying)特(te)性通(tong)過(guo)開發(fa)集成模(mo)塊化(hua)、可放(fang)大的(de)連(lian)續(xu)流(liu)工藝(yi)並進(jin)行(xing)各種可(ke)烯(xi)醇(chun)化(hua)酮的(de)α-羥胺化(hua)反應(ying)過(guo)程得(de)到充分的展現(xian)（下(xia)圖(tu)）。

圖(tu)3.在(zai)連續(xu)流(liu)反應(ying)條(tiao)件下(xia)，氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)（如(ru)1a）與(yu)壹(yi)級、二級和三(san)級烯(xi)醇(chun)化(hua)底物(wu)反應(ying)。

α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)的(de)原位(wei)制(zhi)備(bei)

壹(yi)、α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)的(de)原位(wei)制(zhi)備(bei)原理(li)與(yu)流程

流動化(hua)學反應(ying)條(tiao)件下(xia)物(wu)料(liao)得(de)到(dao)迅(xun)速(su)充分的混合(he)反應(ying)*，有助(zhu)於緩(huan)和α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)的(de)高(gao)活(huo)性、高(gao)毒性對工藝(yi)過(guo)程帶來的影(ying)響(xiang)。

α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)的(de)原位(wei)制(zhi)備(bei)過(guo)程主(zhu)要(yao)在以下兩(liang)個(ge)串(chuan)聯(lian)的發(fa)生器(qi)中(zhong)得以實現(xian)：

圖(tu)4. （a）發(fa)生(sheng)器(qi)I 有機(ji)強(qiang)氧化(hua)劑次(ci)氯(lv)酸叔(shu)丁酯(zhi)（t-BuOCl）的制(zhi)備(bei)

圖(tu)5.（b）發(fa)生(sheng)器(qi)II，肟(wo)與發(fa)生(sheng)器I產生的次氯(lv)酸叔(shu)丁酯(zhi)反應(ying)制(zhi)備(bei)α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)

二、α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)的(de)原位(wei)制(zhi)備(bei)實驗

首(shou)先(xian)在1/16英寸PFA管線(xian)中(zhong)分別以21℃，5 min和10℃，5 min的反應(ying)條(tiao)件制(zhi)備(bei)次(ci)氯(lv)酸叔(shu)丁酯(zhi)（發生器I）和α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)（發(fa)生器(qi)II）。由(you)於(yu)1a和1b化(hua)學性質(zhi)不(bu)穩(wen)定(ding)，具有(you)刺激性氣味在(zai)加熱(re)或(huo)紫外(wai)線(xian)照(zhao)射下(xia)分解。實驗過(guo)程中(zhong)采(cai)取(qu)避光(guang)措(cuo)施，最後(hou)通(tong)過(guo)在線(xian)IR分光計在(zai)5巴(ba)負(fu)壓(ya)下(xia)實時(shi)監(jian)測(ce)。結(jie)果顯示成功(gong)實現(xian)1a和1b的(de)制(zhi)備(bei)。

研(yan)究者(zhe)接下來進行了放(fang)大實驗，將兩(liang)步(bu)反應(ying)放(fang)大至康(kang)寧G1反應(ying)器，反應(ying)條(tiao)件分別優化(hua)為25℃，36 s和10℃，18 s。在康(kang)寧G1反應(ying)器中(zhong)制(zhi)備(bei)α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)（發(fa)生器(qi)II），由(you)於(yu)玻(bo)璃模(mo)塊的(de)視窗(chuang)效果(guo)，可以很(hen)清(qing)晰地(di)觀(guan)察到特(te)征反應(ying)現象(xiang)，隨著次氯(lv)酸叔(shu)丁酯(zhi)和肟(wo)在心(xin)形(xing)通(tong)道中(zhong)混合(he)反應(ying)，反應(ying)液立(li)即(ji)呈現為α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)所(suo)具(ju)有(you)的(de)特(te)征性藍(lan)色（下(xia)圖(tu)）。

表(biao)6. G1反應(ying)器制(zhi)備(bei)α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)

階段實驗結(jie)果討(tao)論(lun)

本實驗通(tong)過(guo)連續(xu)流工藝(yi)實現(xian)了原位(wei)制(zhi)備(bei)或(huo)生(sheng)產α-氯(lv)亞硝(xiao)基(ji)衍生(sheng)物(wu)。

應(ying)用康(kang)寧反應(ying)器可(ke)實現(xian)放(fang)大生(sheng)產且反應(ying)速度提高(gao)，康(kang)寧反應(ying)器高(gao)效(xiao)的(de)傳(chuan)熱(re)、傳(chuan)質(zhi)特(te)點可(ke)以實現(xian)原位(wei)規(gui)模(mo)化(hua)生產，同時(shi)原位(wei)使用的(de)工藝(yi)，有效(xiao)降(jiang)低(di)具有(you)毒性和潛在爆(bao)炸風(feng)險(xian)的(de)化(hua)合(he)物(wu)對環(huan)境(jing)的(de)不(bu)利影(ying)響(xiang)。

連(lian)續(xu)流(liu)反應(ying)單元(yuan)與在(zai)線分析(xi)的集成既可以實時(shi)監(jian)控(kong)反應(ying)物(wu)變(bian)化(hua)又可(ke)以降(jiang)低(di)取(qu)樣(yang)操(cao)作(zuo)風險(xian)

下(xia)壹(yi)篇文章(zhang)我(wo)們將為您繼(ji)續(xu)介紹這(zhe)項(xiang)綠(lv)色安(an)全工藝(yi)後續(xu)及(ji)擴展研(yan)究！敬(jing)請期待(dai)！

Reference：

Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336