康(kang)寧(ning)新案例(li) |可烯(xi)醇化酮(tong)α-羥胺(an)化連續流合成工藝之二(er)

 

　　可烯(xi)醇化酮(tong)的α-羥胺(an)化反(fan)應
 

　　壹、以苯乙(yi)酮(tong)或(huo)ben丙(bing)酮(tong)的α-羥胺(an)化反(fan)應
 

　　以苯乙(yi)酮(tong)或(huo)ben丙(bing)酮(tong)為(wei)底(di)物(wu)，在(zai)高(gao)效(xiao)、多(duo)功(gong)能(neng)流(liu)動(dong)化學工(gong)藝平臺(tai)進(jin)行(xing)了α-氯(lv)亞(ya)硝(xiao)基(ji)衍(yan)生(sheng)物原(yuan)位制(zhi)備(bei)、底(di)物(wu)拔(ba)氫(qing)、α-羥胺(an)化反(fan)應、硝(xiao)酮(tong)中(zhong)間(jian)體(ti)酸解(jie)、產物(wu)分(fen)析、液(ye)液分(fen)離、環戊酮(tong)骨(gu)架循環套用(yong)的整(zheng)個流程(下(xia)圖)。
 

　　該連續流工藝平臺(tai)實驗(yan)室(shi)和(he)放大(da)規(gui)模反(fan)應(ying)單(dan)元采用的是康(kang)寧(ning) LowFlow Reactor 和(he)G1反(fan)應(ying)器(qi)，康(kang)寧(ning)反(fan)應(ying)器(qi)無(wu)縫放大(da)的技術(shu)優(you)勢(shi)是該反(fan)應進(jin)壹(yi)步(bu)擴(kuo)大(da)產能(neng)的保障。
 

圖(tu)7. 苯乙(yi)酮(tong)或(huo)ben丙(bing)酮(tong)的α-羥胺(an)化反(fan)應連續流反應(ying)體系(xi)
 

　　底(di)物(wu)苯(ben)乙(yi)酮(tong)/ben丙(bing)酮(tong)與(yu)LiHMDS進(jin)入反應模組I在(zai)0℃、1 min停(ting)留(liu)時間(jian)條(tiao)件下(xia)完成拔氫(qing)反應(ying)。
 

　　反應(ying)液與(yu)發(fa)生(sheng)器II中(zhong)生(sheng)成的 1-氯(lv)-1-亞(ya)硝(xiao)基(ji)環(huan)戊烷進(jin)入(ru)反應(ying)模組II在(zai)0℃、1 min停(ting)留(liu)時間(jian)條(tiao)件下(xia)發生(sheng)親(qin)電(dian)胺(an)化反(fan)應。
 

　　所得(de)反(fan)應(ying)液(ye)中的硝(xiao)酮(tong)中(zhong)間(jian)體(ti)與(yu)鹽酸進(jin)入(ru)反應模組III在(zai)60℃、1 min停(ting)留(liu)時間(jian)條(tiao)件下(xia)發生(sheng)酸解(jie)，原(yuan)料轉化率分(fen)別(bie)為70%(苯(ben)乙(yi)酮(tong))和(he)98%(ben丙(bing)酮(tong))，產物(wu)分(fen)離收(shou)率分(fen)別(bie)為62%(苯(ben)乙(yi)酮(tong))和(he)90%(ben丙(bing)酮(tong))。
 

表(biao)8. 產物(wu)收(shou)率隨(sui)時(shi)間(jian)和(he)溫度變化曲(qu)線
 

　　值得(de)壹(yi)提(ti)的是，在(zai)反(fan)應(ying)釜條(tiao)件下(xia)，如果以(yi)壹(yi)級(ji)酮(苯(ben)乙(yi)酮(tong))為(wei)底(di)物(wu)，即(ji)便將反(fan)應溫度冷卻至(zhi)-78℃，反(fan)應生(sheng)成的硝(xiao)酮(tong)中(zhong)間(jian)體(ti)還是更容(rong)易(yi)與(yu)原(yuan)料烯(xi)醇負離子(zi)質子(zi)交換，進(jin)壹(yi)步反(fan)應後只(zhi)能(neng)得(de)到(dao)46%的二(er)胺(an)化雜(za)質。而(er)在(zai)連續流工藝條件下(xia)，得(de)益(yi)於物料(liao)的快速(su)混(hun)合效(xiao)果、低返混以(yi)及(ji)局(ju)部(bu)化學計(ji)量(liang)的精(jing)準(zhun)控(kong)制(zhi)，有助(zhu)於得(de)到(dao)目(mu)標(biao)產物(wu)，避免二胺(an)化雜(za)質的產生(sheng)(下(xia)表(biao))。
 

　　對(dui)比(bi)典(dian)型的間(jian)歇(xie)釜(fu)反(fan)應(ying)條(tiao)件(-78℃)，在(zai)連續流工藝中，親(qin)電(dian)胺(an)化反(fan)應可以在(zai)更溫和的反(fan)應(ying)溫度(0℃)中進行(xing)，同時(shi)避免物料分(fen)解(jie)並(bing)在(zai)停(ting)留(liu)時間(jian)1分(fen)鐘內(nei)達(da)到(dao)幾(ji)乎定量(liang)的轉化。但(dan)不(bu)建議(yi)嘗(chang)試(shi)高(gao)於0℃的反(fan)應(ying)條件以進(jin)壹(yi)步減少(shao)停留(liu)時(shi)間(jian)，這可能(neng)會(hui)導(dao)致(zhi)堵塞或物料的爆(bao)炸(zha)性分解(jie)。
 

　　反(fan)應(ying)模塊(kuai)III的出(chu)料(liao)口集成了Zaiput高(gao)效(xiao)液-液分(fen)離器(qi)在(zai)用(yong)來在(zai)線(xian)自動(dong)分離(li)水相和(he)有機(ji)相(xiang)，水相中(zhong)基(ji)本為(wei)純(chun)的目(mu)標(biao)產物(wu)的鹽酸鹽，有機(ji)相(xiang)中(zhong)主要(yao)為環(huan)戊酮(tong)骨(gu)架。對有機(ji)相(xiang)進(jin)壹步處(chu)理以回收(shou)環(huan)戊酮(tong)，可(ke)轉化為(wei)環戊酮(tong)肟(wo)，分離(li)收(shou)率83%。環(huan)戊酮(tong)骨(gu)架的循(xun)環(huan)利用，使(shi)整(zheng)個工藝更加(jia)綠(lv)色環(huan)保。
 

　　Zaiput 液-液(ye)分離(li)器(qi)是康(kang)寧(ning)在(zai)中(zhong)國(guo)代理的在(zai)線(xian)分(fen)離儀器(qi)。是由MIT孵化出(chu)來的新型技術(shu)，可(ke)取(qu)代傳(chuan)統(tong)萃取(qu)技術(shu)。
 

　　二(er)、擴展(zhan)實驗(yan)
 

　　維持反(fan)應(ying)器設置(zhi)不變，嘗(chang)試(shi)了包括苯乙(yi)酮(tong)在(zai)內(nei)的22個(ge)底(di)物(wu)，原(yuan)料轉化率和(he)產物(wu)分(fen)離收(shou)率列(lie)於下(xia)表(biao)：
 

實驗(yan)結果討(tao)論(lun)
 

　　本通過(guo)*、高(gao)效(xiao)、可放大(da)的連續流平臺(tai)，可(ke)實現(xian)從(cong)可烯(xi)醇化酮(tong)和α-氯(lv)亞(ya)硝(xiao)基(ji)化合物1a以(yi)高(gao)分離收(shou)率制(zhi)備(bei)α-羥胺(an)化酮(tong)化合物庫。
 

　　對高(gao)附加(jia)值(zhi)的α-羥胺(an)化酮(tong)中間(jian)體(ti)的生(sheng)產可(ke)以(yi)實現(xian)工(gong)業化生(sheng)產。
 

　　分(fen)別(bie)以壹(yi)級(ji)、二級(ji)和三(san)級(ji)酮類(lei)化合物為(wei)原(yuan)料制(zhi)備(bei)了22個α-羥胺(an)化酮(tong)化合物，為(wei)幾(ji)種醫藥中間(jian)體(ti) (包括世(shi)衛組織(zhi)必需品(pin)和短(duan)缺藥物)的生(sheng)產開(kai)辟(pi)了道(dao)路。
 

　　本(ben)項(xiang)研(yan)究(jiu)充(chong)分(fen)體(ti)現(xian)了連續流工藝的主要(yao)優點包括：高(gao)效(xiao)的傳(chuan)熱、傳(chuan)質系(xi)數，在(zai)線(xian)分(fen)析的集(ji)成、很(hen)少(shao)的占(zhan)地(di)面積(ji)等(deng)。反(fan)應(ying)平臺(tai)保持了緊湊和高(gao)度集成的反(fan)應(ying)器設計(ji)(包括輔助(zhu)設備(bei)在(zai)內(nei)小(xiao)於2平方(fang)米)。
 

　　連續流工藝條件下(xia)毒性和(he)有潛(qian)在(zai)爆(bao)炸(zha)風險的化合物的原(yuan)位制(zhi)備(bei)和消耗(hao)使(shi)反(fan)應對環境(jing)的影(ying)響大(da)大(da)降低，對綠(lv)色合成技術(shu)延(yan)伸與(yu)拓展(zhan)具有顯著的參(can)考意(yi)義！
 

　　Reference：
 

　　Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336