【新案例(li)】利用康寧(ning)微反(fan)應(ying)器(qi)實現芐位(wei)連續純氧(yang)氧(yang)化工藝研(yan)究(jiu)

【新案例(li)】利用康寧(ning)微反(fan)應(ying)器(qi)實現芐位(wei)連續純氧(yang)氧(yang)化工藝研(yan)究(jiu)

研究(jiu)簡介(jie)

科(ke)學(xue)期(qi)刊OPRD在(zai)2026年(nian)01月10日這壹期(qi)（第7期(qi)，第25卷(juan)）刊登(deng)了來(lai)自大(da)連理工大學(xue)的孟(meng)慶(qing)偉(wei)教授課(ke)題(ti)組(zu)利用康寧(ning)反應(ying)器(qi)進(jin)行芐基(ji)催(cui)化氧(yang)化的(de)最新連續流工藝研(yan)究(jiu)成果(guo)，並(bing)將其(qi)作(zuo)為封面(mian)文(wen)章(zhang)進(jin)行了特別報道(dao)。本(ben)文(wen)將(jiang)詳(xiang)細介(jie)紹本(ben)研(yan)究(jiu)成果(guo)。[1]

芐基(ji)的(de)直接氧(yang)化已廣泛應(ying)用於(yu)藥物和(he)精細化(hua)學(xue)品的合成，很多(duo)市售(shou)藥物分(fen)子(zi)結構(gou)中含有壹個或(huo)多(duo)個被(bei)氧(yang)化的(de)芐基(ji)位(wei)置(zhi)（圖1）。傳統工藝上(shang)，芐基(ji)氧(yang)化反(fan)應需要引入金(jin)屬(shu)催(cui)化劑，如(ru) Co、Ru、Ni、Mn 和(he) Cu。難(nan)以(yi)避免(mian)的金(jin)屬(shu)雜質殘留限(xian)制了這些(xie)體系在(zai)藥物中的應(ying)用。

近(jin)幾年研(yan)究(jiu)者希望能夠通(tong)過應(ying)用非(fei)金(jin)屬(shu)催(cui)化劑實(shi)現芐基(ji)的(de)氧(yang)化，分(fen)子(zi)氧(yang)被認(ren)為是(shi)壹種(zhong)理想(xiang)的氧(yang)化劑。有研究(jiu)者采用O2作(zuo)為氧(yang)化劑建(jian)立了(le)從芐基(ji)化(hua)合物中獲(huo)得(de)酮(tong)的綠色(se)方(fang)法[2-7]。但(dan)反(fan)應(ying)時間(jian)長(chang)，從幾(ji)十(shi)小(xiao)時到(dao)幾天(tian)不(bu)等，效率相(xiang)對(dui)較(jiao)低。

微通(tong)道反(fan)應(ying)器(qi)持液(ye)量(liang)低、高(gao)效傳熱(re)特性可(ke)以(yi)降低純氧(yang)氣(qi)與(yu)易燃溶劑相(xiang)互(hu)作(zuo)用時發生局部(bu)過(guo)熱(re)而失控(kong)的(de)風險。特別是(shi)康寧(ning)微反(fan)應(ying)器(qi)*的內部(bu)結(jie)構(gou)，允(yun)許反應物(wu)連續分(fen)散(san)並(bing)充分(fen)混合(he)，從而(er)消(xiao)除了(le)氣(qi)液(ye)反應中的傳質限(xian)制。傳質和(he)溫(wen)度會(hui)影響反應(ying)動(dong)力(li)學(xue)，溫度升(sheng)高(gao)反應時間(jian)縮(suo)短(duan)。

圖2. 反應(ying)體系示意(yi)圖

孟教授課(ke)題(ti)組(zu)的芐基(ji)催(cui)化氧(yang)化連續流工藝，選(xuan)用非(fei)金(jin)屬(shu)催(cui)化，停(ting)留時間(jian)54s，獲(huo)得(de)了(le)高(gao)達(da)90.3%的收(shou)率，且催(cui)化劑和(he)溶(rong)劑均可(ke)實(shi)現循環利用（分(fen)別(bie)獲(huo)得(de)了(le)92.6%和(he)94.5%的(de)回收(shou)率），且該(gai)方(fang)法具(ju)有很好的底(di)物普(pu)適(shi)性，為奧(ao)卡西(xi)平等藥物的合成，提供了易於(yu)放大(da)的(de)工藝。

研究(jiu)過程(cheng)

實驗(yan)以(yi)1,2,3,4-四(si)氫萘（1a）的(de)氧(yang)化反(fan)應為模型(xing)反應(ying)。對(dui)苯(ben)基(ji)sp3 C - H鍵進(jin)行選擇(ze)性氧(yang)化生成相(xiang)應(ying)的酮類化(hua)合(he)物(wu)。N-羥(qiang)基(ji)鄰(lin)苯(ben)二(er)甲酰亞胺 (NHPI) 作為催(cui)化劑，亞(ya)硝酸(suan)叔丁(ding)酯(zhi) (TBN) 作為自由(you)基(ji)引(yin)發劑。

壹、反(fan)應(ying)條件(jian)優(you)化(hua)

研究(jiu)者選(xuan)擇O2作為氧(yang)化劑對(dui)溶劑、反(fan)應溫(wen)度、停(ting)留時間(jian)和(he)物(wu)料比等進(jin)行了優(you)化實(shi)驗(yan)。

1、研究(jiu)者對(dui)溶劑體系進(jin)行了考(kao)察(cha)（圖3）通(tong)過實(shi)驗(yan)得(de)出(chu)最佳(jia)溶劑為MeCN和(he)DMK的(de)混合(he)溶(rong)劑，該(gai)體系僅在(zai)54s內(nei)便(bian)獲(huo)得(de)最(zui)高(gao)的收(shou)率75.1%（條(tiao)目7）。

圖3. 溶劑系統篩選

2、接下(xia)來(lai)分(fen)別(bie)對(dui)反應(ying)溫(wen)度、物料比和(he)停(ting)留時間(jian)做了優(you)化實(shi)驗(yan),實驗(yan)結果(guo)見下(xia)圖：

圖4. 在(zai)微(wei)通(tong)道反(fan)應(ying)器(qi)中進(jin)行的溫(wen)度和(he)物(wu)料比條(tiao)件(jian)優(you)化實(shi)驗(yan)

·底(di)物1a的(de)轉化(hua)率與(yu)溫度的升(sheng)高(gao)呈正相(xiang)關(guan)。然而(er)在(zai)高(gao)溫條件下(xia)，副(fu)產(chan)物(wu)2,3-二(er)氫萘-1,3a）的(de)產(chan)率增加。

·最佳反(fan)應溫(wen)度為100℃（2a收(shou)率80.4%；圖4（1））。

·TBN的數(shu)量(liang)和(he)1a的(de)轉換(huan)之(zhi)間(jian)存(cun)在(zai)近(jin)似線性(xing)關(guan)系見圖4（2）.選擇(ze)最(zui)佳(jia)1.5摩爾當(dang)量(liang)的TBN來(lai)優化反(fan)應(ying)選擇(ze)性(xing)。

·如圖4（3）NHPI增加到(dao)0.75摩爾(er)當(dang)量(liang)後(hou)繼續增加對(dui)反應(ying)產(chan)率基(ji)本(ben)沒(mei)有影響，故選(xuan)擇(ze)0.75摩爾當(dang)量(liang)NHPI。

·此外，在(zai)間(jian)歇(xie)反(fan)應(ying)中NHPI的用量(liang)減少(shao)到(dao)0.2個當(dang)量(liang)時，反應(ying)收(shou)率仍(reng)可達(da)到(dao)75.3%。同(tong)時，NHPI幾乎(hu)可以(yi)*回收(shou)而不(bu)被消(xiao)耗。這些結果(guo)證明NHPI在(zai)反(fan)應(ying)中起到(dao)了催(cui)化劑的(de)作用。

·最佳的(de)液(ye)體−氣(qi)體流速比為1:20（圖4條目1−3)。當(dang)液(ye)體流速（Vl）為1.0ml/min，氧(yang)氣(qi)流(liu)速（Vg）為20ml/min，停(ting)留時間(jian)54s時收(shou)率最(zui)高(gao)。

二(er)、放大(da)實(shi)驗(yan)

研究(jiu)者應(ying)用康寧(ning)高(gao)通(tong)量(liang)微通(tong)道G1反(fan)應(ying)器(qi)進(jin)行了放(fang)大實(shi)驗(yan)研究(jiu)。實驗(yan)顯示(shi)連續運行28小(xiao)時，產(chan)物(wu)2a的(de)總(zong)收(shou)率為79.5%（1H-NMR），1小(xiao)時可生產(chan)0.87g（圖5）。

圖5：規(gui)模化(hua)連續流動(dong)芐基(ji)羰(tang)基(ji)化(hua)

三、底(di)物擴(kuo)展實驗(yan)結果(guo)

最後(hou)，在(zai)優(you)化(hua)條(tiao)件下(xia)進(jin)行了底(di)物擴(kuo)展研究(jiu)實驗(yan)（圖6）。由不(bu)同(tong)芐基(ji)化(hua)合物制備(bei)相(xiang)應(ying)的各種(zhong)酮(tong)，均獲(huo)得(de)了(le)較(jiao)高(gao)的收(shou)率。

圖6. 芐基(ji)sp3 C的快(kuai)速氧(yang)化−氫鍵得(de)到(dao)相(xiang)應(ying)的酮基(ji)

關於(yu)反應(ying)機理及(ji)催(cui)化劑的(de)討(tao)論(lun)

為了進(jin)壹步(bu)了(le)解可(ke)能的(de)反應(ying)機理，研(yan)究(jiu)者進(jin)行了壹系列(lie)平行反應(ying)（圖7）。

圖7：平行反應(ying)

上(shang)述(shu)結(jie)果(guo)該表(biao)明反(fan)應為自由(you)基(ji)反(fan)應。研究(jiu)者提(ti)出(chu)了可(ke)能的(de)反應(ying)機理（圖 8）。

圖8. 反應(ying)機理

反應條(tiao)件篩選和(he)提(ti)出(chu)的自由(you)基(ji)反(fan)應機理均表(biao)明(ming)NHPI不(bu)會(hui)在(zai)反(fan)應(ying)中被消(xiao)耗(hao)。

研究(jiu)者在(zai)實(shi)驗(yan)後(hou)收(shou)集NHPI，來(lai)驗(yan)證其(qi)是(shi)否可用於(yu)回收(shou)（圖10）。經(jing)過(guo)4個循環後(hou)，收(shou)率仍(reng)高(gao)於(yu)78%。本(ben)實(shi)驗(yan)證實了(le)NHPI作(zuo)為自由(you)基(ji)轉運劑的(de)作用，並(bing)進(jin)壹步(bu)表(biao)明該(gai)工藝具(ju)有規(gui)模化(hua)商業回收(shou)的潛力(li)，可(ke)有效降低成本(ben)。

結果(guo)討(tao)論(lun)

·該研究(jiu)描述了(le)在(zai) MeCN 和(he) DMK 的(de)混合(he)溶(rong)劑中，通(tong)過 NHPI 和(he) TBN 催(cui)化芐型(xing) sp3 C-H 鍵的(de)選擇性氧(yang)化生成相(xiang)應(ying)的酮。反應(ying)時間(jian)僅(jin)為54s，遠(yuan)低(di)於(yu)間(jian)歇(xie)工藝。

·作為催(cui)化劑的(de)NHPI可以(yi)回收(shou)利用。多(duo)次循環的(de)收(shou)率變(bian)化在(zai)1%以(yi)內(nei)。

·NHPI的(de)回收(shou)率也(ye)在(zai)90%以(yi)上(shang)。

·作者對(dui)連續流工藝進(jin)行了放(fang)大研(yan)究(jiu)，結果(guo)顯現(xian)，在(zai)相(xiang)同(tong)的工藝條(tiao)件下(xia)，該工藝可(ke)實現安(an)全連續化生產(chan)。

·通(tong)過拓(tuo)展實驗(yan)，作者(zhe)從芐基(ji)亞(ya)甲基(ji)中獲(huo)得(de)了(le)壹系列(lie)有價值的(de)酮，收(shou)率為 41.2%~90.3%。

·利用康寧(ning)微反(fan)應(ying)器(qi)進(jin)行快(kuai)速的(de)開(kai)發(fa)，不(bu)但(dan)可(ke)以(yi)對(dui)反應(ying)機理進(jin)行研究(jiu)，也(ye)便(bian)於(yu)拓(tuo)展底(di)物，建(jian)立化(hua)合(he)物庫(ku)。

·康寧(ning)反應(ying)器(qi)無縫(feng)放大的技術優(you)勢(shi)使該工藝具(ju)有很大的(de)商業化(hua)潛力(li)，特別是(shi)對(dui)於(yu)氧(yang)氣(qi)氧(yang)化這(zhe)壹類(lei)在(zai)釜(fu)式工藝中存在(zai)較(jiao)多(duo)困(kun)難(nan)的(de)反應(ying)。

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