【名(ming)家案例(li)】連(lian)續流光(guang)化(hua)學(xue)氟代(dai)合成重(zhong)要API

更新時(shi)間：2023-03-30 點擊(ji)次數：2773

1．研(yan)究(jiu)背景

目(mu)前，約(yue)25%的商(shang)業藥(yao)物含有氟。2018年(nian)至(zhi)2021年(nian)間，美國(guo)食品和藥(yao)物管(guan)理局批準(zhun)的含氟小(xiao)分(fen)子(zi)藥(yao)物增至(zhi)33−45%。在(zai)農(nong)藥(yao)行(xing)業(ye)，含氟農(nong)藥(yao)也越來越受到追捧。1,2-二氟(fu)苯被(bei)認(ren)為(wei)是壹(yi)種(zhong)多(duo)用途(tu)的合成模(mo)塊，用於(yu)將(jiang)氟(fu)原子(zi)引入(ru)農(nong)用化學(xue)品和活(huo)性藥(yao)物成分(fen)（API）中(zhong)。例(li)如，可(ke)以將(jiang)它用作(zuo)合成具(ju)有吸(xi)引力(li)的靶(ba)分(fen)子(zi)3,4-二(er)氟硝基苯的(de)前(qian)體(ti)，進而合成利(li)奈(nai)唑(zuo)胺、舒(shu)替(ti)唑(zuo)胺和阿比維(wei)替(ti)尼等(deng)原料(liao)藥(yao)。

圖1. 合成3,4-二(er)氟硝基苯以及(ji)相(xiang)關的API

1,2-二氟(fu)苯可以通過(guo)席曼（Balz−Schiemann）反(fan)應對(dui)2-氟苯胺進行(xing)脫氨(an)基氟化(hua)的(de)路(lu)線(xian)，這(zhe)是將氟引入(ru)芳(fang)香族化合物(wu)最(zui)有用的方法之(zhi)壹(yi)。

已(yi)有報道(dao)合成1,2-二(er)氟苯(ben)的(de)席(xi)曼反(fan)應路(lu)線(xian)主(zhu)要有(you)兩條：

第(di)壹(yi)條路(lu)線(xian)涉(she)及到重(zhong)氮鹽的(de)分(fen)離(li)和幹燥，具(ju)有壹(yi)定(ding)的安(an)全風(feng)險(xian)。同(tong)時(shi)，該重(zhong)氮鹽需(xu)要較高(gao)的分(fen)解溫(wen)度(du)，導(dao)致產物收率較低(di)，且伴(ban)隨(sui)著(zhe)大量(liang)的焦(jiao)油生成；
第(di)二(er)條路(lu)線(xian)光(guang)化(hua)學(xue)誘導(dao)的重(zhong)氮鹽分(fen)解(jie)，使(shi)用汞燈(deng)作(zuo)為光(guang)源(yuan)，反(fan)應時(shi)間長，收(shou)率低。

圖2. 2-氟苯(ben)胺脫氨(an)基氟化(hua)的(de)兩(liang)條路(lu)線(xian)

近(jin)期，歐洲著(zhu)名連(lian)續流(liu)專家奧(ao)地(di)利(li)Graz大學(xue)C. Oliver Kappe教(jiao)授(shou)等(deng)人(ren)開發(fa)了(le)壹(yi)種(zhong)基於(yu)席(xi)曼(man)反(fan)應的(de)使用低成本(ben)HF/吡啶的(de)連(lian)續流(liu)工(gong)藝，具(ju)有(you)壹(yi)定(ding)優(you)勢：

可以去(qu)除過(guo)濾分離(li)高度(du)不(bu)穩(wen)定(ding)的重(zhong)氮鹽中(zhong)間體(ti)步(bu)驟(zhou)；
避(bi)免重(zhong)氮鹽的(de)高(gao)溫(wen)反(fan)應；
使(shi)用先進(jin)的(de)LED照射技(ji)術(shu)，在(zai)微(wei)反(fan)應器(qi)內連續(xu)流動(dong)地進(jin)行(xing)光(guang)化(hua)學(xue)反(fan)應，極大地縮短(duan)反(fan)應停(ting)留時(shi)間；
理論上可(ke)以實(shi)現(xian)連續(xu)且可放大的工(gong)業化生產(chan)。

2．連續流(liu)工(gong)藝研(yan)究(jiu)

作(zuo)者對(dui)該(gai)反(fan)應進(jin)行(xing)了(le)釜式反(fan)應研(yan)究(jiu)，在(zai)釜式條件(jian)的(de)基礎上，進(jin)行(xing)了(le)連(lian)續流(liu)條件(jian)下(xia)的(de)光(guang)化(hua)學(xue)氟代(dai)脫重(zhong)氮基反(fan)應研(yan)究(jiu)。

使用商(shang)用連續(xu)流(liu)光(guang)化(hua)學(xue)反(fan)應器(qi)，對HF當(dang)量(liang)、反(fan)應液(ye)濃度(du)、反(fan)應停(ting)留時(shi)間、光(guang)源(yuan)種(zhong)類和功(gong)率等條件(jian)進(jin)行(xing)了(le)篩(shai)選。

圖3. 化合物(wu)2的(de)光(guang)化(hua)學(xue)氟代(dai)脫重(zhong)氮基反(fan)應裝置(zhi)

結果顯示

在(zai)連續流反(fan)應器(qi)中(zhong)使(shi)用汞燈(deng)和LED作(zuo)為光(guang)源(yuan)在(zai)適當(dang)條件(jian)下(xia)均取(qu)得(de)了(le)很(hen)好的(de)實驗(yan)結果；
在(zai)保持(chi)相(xiang)同轉化(hua)率的前(qian)提下(xia)，LED光(guang)源(yuan)相(xiang)比汞燈(deng)而言(yan)反(fan)應停(ting)留時(shi)間有所(suo)縮短(duan)（10min vs 12.5min），且管(guan)道(dao)內徑有所(suo)增大（1.6mm ID vs 1.3mm ID）；
使用汞燈(deng)在(zai)運行(xing)8-10次(ci)停(ting)留時(shi)間後會(hui)出(chu)現(xian)反(fan)應器(qi)結垢(gou)的現(xian)象，而使(shi)用LED光(guang)源(yuan)在(zai)運行(xing)相(xiang)同停(ting)留時(shi)間後並未(wei)出(chu)現(xian)該現(xian)象。

3．汞燈(deng)和LED光(guang)源(yuan)對比(bi)

圖4. 汞燈(deng)和LED作(zuo)為光(guang)源(yuan)的對(dui)比(bi)

作(zuo)者對(dui)汞燈(deng)和LED作(zuo)為光(guang)源(yuan)對化(hua)合物(wu)2的(de)光(guang)化(hua)學(xue)氟代(dai)脫重(zhong)氮基反(fan)應，進(jin)行(xing)了(le)專(zhuan)門的對比實(shi)驗(yan)，使(shi)用各自合適(shi)的(de)條件(jian)進(jin)行(xing)放大實驗。

使用汞燈(deng)作(zuo)為光(guang)源(yuan)，在(zai)運行(xing)41min後(hou)，受反(fan)應器(qi)結垢(gou)的影響，轉化(hua)率降至(zhi)80%；
使(shi)用LED作(zuo)為光(guang)源(yuan)，穩定(ding)運行(xing)1h後(hou)，在(zai)反(fan)應器(qi)表面(mian)也出(chu)現(xian)了(le)輕(qing)微(wei)的結(jie)垢(gou)現(xian)象，轉化(hua)率降至(zhi)88%；
使(shi)用LED作(zuo)為光(guang)源(yuan)進入(ru)穩(wen)態後運行(xing)了(le)45 min，共(gong)收集了(le)16.7mmol的(de)產物(wu)，折合產(chan)能為(wei)1.9g/h。

4．研(yan)究(jiu)小(xiao)結(jie)

新工(gong)藝：作(zuo)者開(kai)發(fa)了(le)壹(yi)種(zhong)在(zai)溫(wen)和條件(jian)下(xia)，通過(guo)連續流(liu)光(guang)化(hua)學(xue)席曼反(fan)應由(you)2-氟(fu)苯(ben)胺合成1,2-二(er)氟苯(ben)的(de)新工(gong)藝；
重(zhong)氮鹽在(zai)線(xian)生(sheng)成與(yu)消(xiao)耗(hao)：該工(gong)藝避(bi)免了(le)傳(chuan)統步(bu)驟(zhou)中(zhong)高(gao)危重(zhong)氮鹽的(de)分(fen)離(li)和幹燥，以及(ji)後續熱分解(jie)反(fan)應過(guo)程中(zhong)副(fu)產物(wu)和焦(jiao)油的生(sheng)成；
LED光(guang)源(yuan)提升轉化(hua)率：在(zai)光(guang)化(hua)學(xue)氟代(dai)脫重(zhong)氮基反(fan)應過(guo)程中(zhong)使(shi)用高功(gong)率365nm LED作(zuo)為光(guang)源(yuan)，轉化(hua)率>99%，與(yu)之(zhi)前(qian)報道(dao)的(de)釜式工(gong)藝82%相(xiang)比，轉化(hua)率得(de)到了(le)大幅度(du)的(de)提(ti)升；
光(guang)源(yuan)穩定(ding)性：使用LED光(guang)源(yuan)相(xiang)比汞燈(deng)而言(yan)，工(gong)藝穩(wen)定(ding)性更好；
穩(wen)定(ding)運行(xing)與(yu)放大：微(wei)反(fan)應器(qi)的無(wu)縫(feng)放大，可實現(xian)更大規模連(lian)續(xu)化生產(chan)。
DOI：10.1021/acs.oprd.2c00348

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