CRA-680是治療(liao)炎癥疾病(bing)的有前(qian)景(jing)的藥物。它(ta)主(zhu)要治療(liao)以Th2細胞(bao)（CRTH2）上表(biao)達(da)的趨(qu)化劑(ji)受體(ti)同源分子為(wei)靶(ba)點的炎癥。
其合成通常(chang)是以化合物碘(dian)吲(yin)哚（化合物3）和(he)硼(peng)酸(suan)異(yi)喹諾酮酯(zhi)（化合物4）經(jing)Suzuki–Miyaura偶(ou)聯反應得到(dao)化合物（化學(xue)物2），經(jing)水(shui)解後獲得。其中偶(ou)聯反應在(zai)經(jing)過(guo)多種條(tiao)件(jian)篩選(xuan)後，以Pd2(dba)3,tBu3P·HBF4,K3PO4，正丁醇(chun)以及水(shui)體(ti)系(xi)可獲得較高收率(lv)。
該(gai)反應物料是壹(yi)種三(san)相(xiang)混(hun)合物。包(bao)括(kuo)兩(liang)種液(ye)體(ti)，除了作為(wei)固(gu)相(xiang)存在(zai)的不溶性催化劑(ji)外(wai)，這兩(liang)種液(ye)相(xiang)僅(jin)部分可混(hun)溶(rong)。反應需(xu)要非(fei)常(chang)快速(su)的反應加熱和(he)混合，這(zhe)在釜(fu)式(shi)工藝中(zhong)很難(nan)實現(xian)。
釜(fu)式(shi)小試(shi)中(zhong)還(hai)發(fa)現該(gai)反應需(xu)在(zai)加完物料後快速(su)地(di)升(sheng)溫(wen)至70℃，其HPLC含(han)量(liang)可達(da)90%以上。進壹(yi)步(bu)放大該(gai)偶(ou)聯反應至公斤(jin)級(ji)以上，特(te)意(yi)選(xuan)用(yong)加熱速(su)度更(geng)快(kuai)的蒸(zheng)汽釜(fu)，最(zui)終收率(lv)僅有56%。通(tong)過(guo)HPLC分析，其中雜(za)質(zhi)5和(he)雜質(zhi)6較(jiao)多，同(tong)時(shi)含(han)有壹(yi)些其他(ta)雜質(zhi)，如雜質(zhi)7，8，9。
放(fang)大實驗(yan)的失(shi)敗(bai)促(cu)使(shi)作(zuo)者(zhe)對偶(ou)聯(lian)反應進行(xing)了壹(yi)次(ci)全面(mian)的重(zhong)復實驗(yan)，如下(xia)表(biao)所(suo)示(shi)，結果表(biao)明(ming)：
1、反應底(di)物3和(he)4在該(gai)催化劑(ji)及溶劑(ji)體(ti)系(xi)下(xia)，其穩(wen)定性都大大降(jiang)低(di)；
2、稍長(chang)時(shi)間(jian)的放(fang)置，均會發(fa)生明(ming)顯(xian)地(di)降(jiang)解(jie)；
3、該(gai)反應須(xu)在反應底(di)物迅(xun)速(su)混(hun)合，快(kuai)速升(sheng)溫(wen)的情(qing)況(kuang)下(xia)，才(cai)能(neng)達到(dao)較好的反應效(xiao)果，如下(xia)表(biao)中(zhong)的B4、B8和(he)C2。
上述實驗(yan)結(jie)果表(biao)明(ming)，傳統的釜(fu)式(shi)反應器(qi)不適合該(gai)反應的放(fang)大。美(mei)國輝(hui)瑞公司(si)研(yan)發(fa)部的科(ke)學(xue)家(jia)，將目光(guang)轉向(xiang)了連(lian)續流(liu)反應技(ji)術(shu)，希(xi)望借(jie)助於連(lian)續流(liu)反應器(qi)技(ji)術(shu)高效(xiao)傳質(zhi)和(he)換熱(re)特點以及易於放(fang)大的特(te)性，獲得較好收率(lv)。
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