壹文(wen)讀懂(dong)新案(an)例(li)丨通(tong)過連(lian)續(xu)流裝置優化(hua)合成(cheng)埃索(suo)美拉(la)唑

Cotton等(deng)人(ren)開(kai)發的鈦(tai)/手性酒石酸(suan)鹽(yan)催(cui)化(hua)體(ti)系因催(cui)化(hua)劑(ji)易(yi)得(de)，在(zai)規模化(hua)生(sheng)產(chan)中得(de)到(dao)了(le)廣(guang)泛應(ying)用（下(xia)圖B）。

然(ran)而(er)，盡管釜(fu)式反應(ying)總(zong)體(ti)上(shang)取得(de)了(le)壹些(xie)成果(guo)，但(dan)在提(ti)高反應(ying)效率(lv)和(he)解(jie)決可(ke)能(neng)的安(an)全問(wen)題方(fang)面仍(reng)有進壹(yi)步(bu)優化(hua)的空(kong)間。

連(lian)續(xu)流工藝研(yan)究(jiu)

近期(qi)，大連理(li)工大學孟(meng)慶(qing)偉教(jiao)授(shou)團隊開(kai)發了(le)壹種(zhong)不(bu)對(dui)稱亞碸氧化(hua)法制備(bei)埃索(suo)美拉(la)唑的連續(xu)流工藝（下圖C）。

在(zai)工藝開(kai)發過程(cheng)中，作者(zhe)對(dui)連(lian)續(xu)流反應(ying)裝置進行(xing)了(le)不(bu)斷的優化(hua)。

圖(tu)2. 幾(ji)種連(lian)續(xu)流裝置反應(ying)結果(guo)的比較

• 首先(xian)，作者(zhe)使(shi)用(yong)壹個(ge)玻璃(li)珠(zhu)填(tian)充的預混合器連(lian)接(jie)20m的PFA管線，用(yong)於將氧化(hua)反應(ying)的溫(wen)度維(wei)持在(zai)較低(di)的溫(wen)度，隨後(hou)使(shi)用(yong)康寧(ning)LRS反應(ying)器在(zai)24℃下(xia)進行(xing)反應(ying)，在80 min的反應(ying)停留時(shi)間內獲得(de)了(le)41%的收(shou)率(lv)和(he)96%的ee值（圖2A）。

• 由2A結果(guo)作者(zhe)推測兩(liang)種物料在(zai)低溫(wen)環境(jing)下在(zai)PFA管內混合(he)效果(guo)不(bu)佳(jia)，為(wei)此(ci)，將預(yu)混(hun)合(he)器和(he)PFA管線替(ti)換為與(yu)反應(ying)模塊相同的康寧LRS反應(ying)器，以(yi)提(ti)供(gong)更(geng)好(hao)的混合效果(guo)，反應(ying)停留時(shi)間縮(suo)短(duan)至40 min，反應(ying)收(shou)率(lv)提升(sheng)至94%，ee值97%（圖2B）。

• 為了(le)使(shi)反應(ying)更有(you)效地進行(xing)，提高(gao)生(sheng)產(chan)效率(lv)，作者(zhe)進(jin)壹(yi)步(bu)優(you)化(hua)了(le)反應(ying)裝置，根(gen)據(ju)釜式反應(ying)條件(jian)，去(qu)除低(di)溫(wen)模塊，加(jia)入(ru)預混(hun)器，將反應(ying)溫(wen)度提(ti)高到(dao)35 ℃，反應(ying)停留時(shi)間顯(xian)著(zhu)縮(suo)短(duan)至5.4min，產(chan)率(lv)達到(dao)60%，ee達到(dao)96%（圖(tu)2C）。然(ran)而(er)，反應(ying)時(shi)間的明顯縮短(duan)導致(zhi)了(le)反應(ying)收(shou)率(lv)的降低，推測在短(duan)時(shi)間內兩(liang)股均(jun)相(xiang)的物料難以混(hun)合(he)均(jun)勻(yun)，

• 因此(ci)，作者(zhe)將氮(dan)氣作為非(fei)反應(ying)性物質(zhi)引入(ru)有機反應(ying)相，以(yi)增強反應(ying)混合(he)效果(guo)。實(shi)驗結(jie)果(guo)表(biao)明，氣體(ti)的加(jia)入(ru)確實加(jia)速了(le)反應(ying)過程(cheng)，最(zui)終達到(dao)98%的收(shou)率(lv)和(he)98%的ee值，停留時(shi)間僅為48s（圖(tu)2D）。

• 流速：液(ye)體(ti)流(liu)速為0.5 mL/min，氣(qi)體(ti)流(liu)速為5 mL/min為(wei)最(zui)佳(jia)氣(qi)液(ye)流速條件(jian)，可(ke)獲(huo)得98 %的收(shou)率(lv)和(he)98 %的ee值，停留時(shi)間僅為0.81 min。

表(biao)1. 氣(qi)液(ye)流速對連(lian)續(xu)流動(dong)反應(ying)的影響

• 催(cui)化(hua)劑(ji)當量：催(cui)化(hua)劑(ji)的最佳(jia)當(dang)量為(wei)0.3當(dang)量，氧化(hua)劑(ji)的最佳(jia)當(dang)量為(wei)1當(dang)量。

圖(tu)3. (A)連(lian)續(xu)流中催(cui)化(hua)劑(ji)當量對(dui)產(chan)物收(shou)率(lv)和(he)ee值的影響

       (B)連續(xu)流中氧化(hua)劑(ji)當量對(dui)產(chan)物收(shou)率(lv)和(he)ee值的影響

• 反應(ying)溫(wen)度、反應(ying)壓力(li)、體(ti)系濃度篩(shai)選。

  

  

  

   

  確定了(le)最佳(jia)反應(ying)溫(wen)度為(wei)35℃（圖4），最(zui)佳(jia)反應(ying)壓力(li)為(wei)1bar（圖(tu)5），最(zui)佳(jia)體(ti)系濃度為(wei)0.2g/mL（圖(tu)6）。

   

  

   

  表(biao)2. 溶(rong)劑(ji)對連(lian)續(xu)流反應(ying)的影響

   

   

  

   

  為了(le)驗證(zheng)該工藝的穩定性，作者(zhe)通(tong)過每(mei)30s收(shou)集壹(yi)次(ci)反應(ying)溶液(ye)，監(jian)測該連續(xu)流工藝的產(chan)品質(zhi)量（圖(tu)7）。

   

  

  圖(tu)7. 連(lian)續(xu)流氧化(hua)反應(ying)中產(chan)品質(zhi)量穩(wen)定(ding)性(xing)

   

  結果(guo)顯(xian)示(shi)：在1 min後，產(chan)品收(shou)率(lv)和(he)ee值均(jun)能(neng)穩定(ding)在98 %，表明該連續(xu)流工藝能夠(gou)在(zai)制備(bei)過程(cheng)中提(ti)供(gong)連(lian)續(xu)壹致的質(zhi)量控(kong)制，更適(shi)用(yong)於工業化(hua)生(sheng)產(chan)。

   

  

   

   

  連續(xu)反應(ying)和(he)間歇(xie)反應(ying)結果(guo)的比較，表(biao)明了(le)連續(xu)流工藝在各(ge)個(ge)方(fang)面的*性（圖8）

   

  

  圖(tu)8. 連(lian)續(xu)反應(ying)與(yu)間歇(xie)反應(ying)結果(guo)的比較

   

  該連續(xu)工藝的應(ying)用滿(man)足(zu)了(le)手性藥物埃(ai)索(suo)美拉(la)唑高效、安(an)全制備(bei)的需(xu)要，同時(shi)減少了(le)設(she)備(bei)的物理(li)占用和(he)人員(yuan)調(tiao)度(du)，適(shi)用(yong)於規模(mo)化(hua)制備(bei)。

   

   

  

   

  為了(le)使(shi)連(lian)續(xu)流工藝能夠(gou)廣(guang)泛應(ying)用於大規模(mo)制備(bei)，作者(zhe)在(zai)上(shang)述(shu)連(lian)續(xu)流氧化(hua)工藝的基(ji)礎(chu)上(shang)增(zeng)加(jia)了(le)萃(cui)取和(he)產(chan)物沈(chen)澱的步驟（圖9）。

   

  

  圖(tu)9. 埃(ai)索美(mei)拉(la)唑的連續(xu)合

   

  由於埃索(suo)美拉(la)唑對環境條(tiao)件(jian)敏(min)感(gan)且(qie)不(bu)穩(wen)定，為(wei)了(le)便於儲存(cun)，將其(qi)制備(bei)為鈉(na)鹽形式（圖(tu)10）。純(chun)化(hua)後得(de)到純(chun)度為(wei)99.8%、ee值為99.6%的白(bai)色(se)固(gu)體(ti)埃(ai)索(suo)美拉(la)唑鈉。

  

  圖(tu)10. 高(gao)純度(du)埃(ai)索(suo)美(mei)拉(la)唑鈉的制備(bei)

   

  

• 作者(zhe)開(kai)發了(le)壹種(zhong)在連(lian)續(xu)流微反應(ying)器中高(gao)效(xiao)、穩定、安(an)全地(di)合成手性質(zhi)子泵(beng)抑(yi)制劑(ji)埃索(suo)美拉(la)唑的工藝；

• 優化(hua)了(le)反應(ying)條件(jian)，在35°C下獲得98%的收(shou)率(lv)和(he)98%的ee值，並將反應(ying)停留時(shi)間顯(xian)著(zhu)縮(suo)短(duan)至48s，與(yu)間歇(xie)反應(ying)相比反應(ying)時(shi)間縮(suo)短(duan)了(le)150倍；

• 實(shi)現(xian)連(lian)續(xu)、自動(dong)、緩(huan)慢的氧化(hua)劑(ji)添加(jia)保(bao)持了(le)較小(xiao)的在線持液(ye)量，提(ti)高(gao)了(le)反應(ying)的選擇(ze)性(xing)，解(jie)決了(le)大量使(shi)用(yong)氧化(hua)劑(ji)的安(an)全問(wen)題；

• 連續(xu)氧化(hua)和(he)萃(cui)取設(she)備(bei)被應(ying)用於20克(ke)埃(ai)索(suo)美(mei)拉(la)唑的放(fang)大制備(bei)，從(cong)而(er)實現(xian)穩定(ding)的5.6克(ke)/小(xiao)時(shi)的生(sheng)產(chan)能力(li)；

• 制備(bei)過程(cheng)高(gao)效(xiao)、連(lian)續(xu)、穩定，體(ti)現(xian)了(le)連續(xu)流工藝的*性。最後，將產(chan)物進(jin)行(xing)成鹽(yan)和(he)純化(hua)，得到(dao)純度(du)99.8%，ee 值99.6%埃索美拉(la)唑鈉；

•  該連續(xu)流系統為(wei)手性亞碸藥物的連續(xu)制備(bei)提供(gong)了(le)有價值的信(xin)息(xi)。