【名家(jia)案(an)例】康寧反(fan)應(ying)器(qi)助(zhu)力新(xin)突破(po)，手(shou)性化(hua)合(he)物的高效(xiao)連續(xu)合(he)成與無(wu)縫(feng)放(fang)大

碳基(ji)化(hua)合(he)物α-烷基化(hua)是(shi)構(gou)建(jian)化(hua)合(he)物分子新(xin)的手(shou)性中心(xin)的重(zhong)要(yao)手(shou)段之壹，在(zai)藥物(wu)合(he)成方面(mian)具(ju)有重(zhong)要(yao)的應用(yong)價(jia)值。

傳統的方法是(shi)利(li)用(yong)羰(tang)基化(hua)合(he)物與大位(wei)阻堿(jian)預(yu)先反應形成烯醇鹽(yan)，再和(he)不同的烷基鹵化(hua)物(wu)在(zai)化(hua)學(xue)計(ji)量(liang)的手(shou)性助(zhu)劑存在(zai)下(xia)的SN2型(xing)反(fan)應(ying)得(de)到手(shou)性烷(wan)基化(hua)產(chan)物。該(gai)方(fang)法需(xu)要(yao)用(yong)到(dao)或者是昂(ang)貴的催化(hua)劑(ji)，或(huo)者(zhe)是需(xu)要(yao)多(duo)步才能合(he)成的催化(hua)劑(ji)，而(er)且(qie)反應(ying)時間(jian)長(chang)，無(wu)法放(fang)大。（圖(tu)1，a,b）

圖(tu)1：(R)-2-乙(yi)基(ji)-4-氧(yang)-4-苯(ben)基丁(ding)醛合(he)成反應(ying)方(fang)程式(shi)

1.催化(hua)劑(ji)和(he)溶劑(ji)的篩選

作者(zhe)首(shou)先(xian)利(li)用(yong)釜(fu)式(shi)反(fan)應(ying)對手(shou)性催(cui)化(hua)劑(ji)和(he)反應(ying)溶劑(ji)進行(xing)了(le)初步篩選。

表(biao)1. 手(shou)性催(cui)化(hua)劑(ji)和(he)溶劑(ji)的篩選

最終選擇以(yi)R-雙-3,5-二三(san)氟甲(jia)基(ji)苯(ben)基脯(pu)氨醇三(san)甲(jia)基(ji)矽基醚（1）為催(cui)化(hua)劑(ji)，用(yong)二氯甲(jia)烷(wan)作為溶劑(ji)進行(xing)連續(xu)合(he)成研究。

2. 光波(bo)長(chang)和(he)反應(ying)時間(jian)的篩選

接著(zhe)，作者(zhe)使(shi)用(yong)康寧LRS光化(hua)學(xue)反(fan)應器(qi)首(shou)先(xian)對光的波長和(he)反應(ying)停(ting)留時間(jian)進行(xing)了(le)初步研究。

圖(tu)2. 波長(chang)和(he)反應(ying)時間(jian)的篩選

結果(guo)顯示(shi)，初步篩選出光源(yuan)波(bo)長為(wei)375 nm，停(ting)留時間(jian)5 min，並(bing)在(zai)此(ci)基(ji)礎(chu)上(shang)對反(fan)應條(tiao)件進行(xing)進壹步的優化(hua)。

3. 實(shi)驗(yan)穩(wen)定(ding)性和(he)放(fang)大的研究

為(wei)了(le)驗證穩(wen)定(ding)性和(he)實驗(yan)室規(gui)模(mo)過(guo)程的制(zhi)備(bei)能力，以(yi)2-溴(xiu)丙(bing)酮(tong)為烷基化(hua)劑(ji)對丁(ding)醛進行(xing)了(le)α-烷基化(hua)反(fan)應(ying)長(chang)時間(jian)運(yun)行(xing)的研究。

圖(tu)2：(R)-2-乙(yi)基(ji)-4-氧(yang)-4-苯(ben)基丁(ding)醛連續(xu)合(he)成

合(he)成條件(jian)為(wei)：2-溴苯(ben)乙(yi)酮(tong)濃(nong)度(du)為0.625 M，丁(ding)醛 2.25 eq，催化(hua)劑(ji)（1）15 mol%，2,6-二甲(jia)基(ji)吡啶1 eq，所(suo)有物(wu)料溶解(jie)於(yu)二氯甲(jia)烷(wan)中壹股進料，反應(ying)光照波長(chang)375 nm，反應(ying)溫(wen)度(du)10 ℃，停(ting)留時間(jian)5min（如(ru)圖(tu)2所(suo)示(shi)）。

在(zai)該(gai)條(tiao)件(jian)下(xia)，連續(xu)運行(xing)了(le)3.5 h，中途隨(sui)機取樣(yang)監(jian)測(ce)反應(ying)轉(zhuan)化(hua)率和(he)選擇性(xing)穩定(ding)，得到12.27 g 純品，收率89%，實驗室生(sheng)產(chan)效(xiao)率3.51 g/h。

圖(tu)3：醛基a位(wei)連(lian)續合(he)成方法適(shi)用(yong)性(xing)研究

 

基於(yu)普(pu)適(shi)性(xing)的研究結(jie)果(guo)，作者(zhe)開(kai)發了(le)壹種新(xin)的合(he)成抗風濕藥(yao)物Esonarimod 的方法（如(ru)圖(tu)4）。該(gai)工藝只(zhi)需(xu)兩(liang)步反應，就可(ke)以(yi)得(de)到(dao)單壹構型(xing)的（R）-Esonarimod。

 

圖(tu)4：Esonarimod中間體的連續合(he)成

如(ru)果(guo)想(xiang)要(yao)合(he)成（S）-Esonarimod也可(ke)以(yi)通過(guo)選用(yong)S-雙-3,5-二三(san)氟甲(jia)基(ji)苯(ben)基脯(pu)氨醇三(san)甲(jia)基(ji)矽基醚（ent-1）為催(cui)化(hua)劑(ji)來選擇性(xing)制(zhi)備(bei)。

使(shi)用(yong)康寧LRS光化(hua)學(xue)反(fan)應器(qi)可(ke)以(yi)達(da)到(dao)3.44 g/h的生(sheng)產(chan)效(xiao)率。結合(he)康寧反(fan)應(ying)器(qi)無(wu)縫(feng)放(fang)大的特(te)點，使(shi)得(de)該(gai)工藝可(ke)以(yi)非(fei)常(chang)便(bian)利的由實驗(yan)室規(gui)模(mo)放(fang)大到工業生(sheng)產(chan)規(gui)模(mo)。

 

 

歐洲著(zhu)名(ming)連(lian)續(xu)流專家(jia)奧(ao)地利(li)Graz 大(da)學(xue)C. Oliver Kappe 教授團(tuan)隊(dui)共同研究發(fa)現：

• 用(yong)康寧LRS(Lab Reactor Systerm)連(lian)續(xu)光化(hua)學(xue)反(fan)應器(qi)實(shi)驗室研發平(ping)臺(tai)，以(yi)2-溴(xiu)苯(ben)乙(yi)酮(tong)生(sheng)成(R)-2-乙(yi)基(ji)-4-氧(yang)-4-苯(ben)基丁(ding)醛3的反應作(zuo)為模型(xing)板(ban)反(fan)應(ying)，進行(xing)了(le)光催(cui)化(hua)連(lian)續(xu)合(he)成α-烷基(ji)化(hua)醛的研究。

• 研(yan)究團(tuan)隊(dui)成功開(kai)發了(le)壹種以(yi)芐(bian)基(ji)溴衍(yan)生(sheng)物作(zuo)為烷基化(hua)劑(ji)，使(shi)用(yong)市(shi)售二芳(fang)基(ji)脯氨醇三(san)甲(jia)基(ji)矽基醚作為(wei)手(shou)性有機(ji)催(cui)化(hua)劑(ji)，實(shi)現醛基α位(wei)的手(shou)性選擇性(xing)烷基(ji)化(hua)反(fan)應(ying)的方法。

• 該(gai)方(fang)法具(ju)有廣泛(fan)的底物適(shi)用(yong)性(xing)，將反應時間(jian)從(cong)103小時縮(suo)短到5分鐘(zhong)，產(chan)率和(he)對映體純度(du)都優於(yu)現有文獻(xian)報道(dao)的結果(guo)。

• 利用(yong)該(gai)連(lian)續(xu)流方法，研(yan)究團(tuan)隊(dui)開(kai)發了(le)抗風濕藥(yao)物Esonarimod（KE-298）新(xin)的合(he)成工藝。結(jie)合(he)康寧反(fan)應(ying)器(qi)技(ji)術無(wu)縫(feng)放(fang)大的特(te)點，該(gai)工藝可(ke)以(yi)非(fei)常(chang)便(bian)利的由實驗(yan)室規(gui)模(mo)放(fang)大到工業生(sheng)產(chan)規(gui)模(mo)。