【名家(jia)案例】對(dui)映選擇(ze)性手性中間體(ti)高(gao)效穩(wen)定全(quan)連續(xu)合成

1-芳(fang)基(ji)-1,3-二醇是(shi)制(zhi)藥工業的(de)重要合成砌塊(kuai)。它(ta)們(men)是(shi)多(duo)種(zhong)藥(yao)物(wu)合成的(de)關(guan)鍵中間體(ti)，包括依(yi)折麥(mai)布（治(zhi)療(liao)高(gao)血膽固醇）、達泊(bo)西(xi)汀(ting)（早泄(xie)）、托莫(mo)西(xi)汀(ting)（註意(yi)力缺(que)陷(xian)多(duo)動障礙(ai)）和度(du)洛西(xi)汀(ting)（重度(du)抑郁(yu)和焦慮(lv)障礙(ai)）

圖1. 1-芳(fang)基(ji)-1,3-二醇合成的(de)相(xiang)關(guan)藥物

目(mu)前(qian)的合成1-芳(fang)基(ji)-1,3-二醇是(shi)使(shi)用(yong)有(you)機(ji)催(cui)化(hua)對映選擇(ze)性反(fan)應來獲得。Antilla及其(qi)同事報(bao)道(dao)了壹(yi)種(zhong)使(shi)用(yong)2,4,6-三(san)異丙基(ji)衍(yan)生的CPA（稱(cheng)為(wei)TRIP13）的烯(xi)丙基(ji)硼化(hua)醛的(de)高(gao)對(dui)映選擇(ze)性方法(fa)。

圖2. TRIP及(ji)PS-TRIP結構

幾年後，負(fu)載催(cui)化(hua)劑(ji)（PS-TRIP）作(zuo)為(wei)壹(yi)種(zhong)高(gao)度(du)可(ke)回收的(de)有(you)機催(cui)化(hua)劑(ji)成功(gong)地應用(yong)於對映選擇(ze)性烯丙基(ji)硼化(hua)反(fan)應。

與(yu)傳(chuan)統的(de)間歇(xie)式(shi)工藝相(xiang)比，全(quan)流程(cheng)連續(xu)工藝具有(you)更(geng)高的(de)生產(chan)率、更(geng)易(yi)於放大(da)和減(jian)少(shao)浪費，對(dui)於多(duo)步合成光(guang)學活性靶標特(te)別有(you)用(yong)。

歐(ou)洲著(zhu)名連續(xu)專(zhuan)家(jia)，奧(ao)地利(li)Graz 大(da)學 C. Oliver Kappe 教授(shou)團(tuan)隊基(ji)於之(zhi)前(qian)在手性 API 及其(qi)高級(ji)中間體(ti)的(de)流動合成方面(mian)的工作(zuo)成效(xiao)，將 PS-TRIP 催(cui)化(hua)的不(bu)對稱(cheng)烯(xi)丙基(ji)硼化(hua)與(yu)所得手性烯烴(ting)的(de)選(xuan)擇(ze)性環氧(yang)化(hua)合並(bing)，為(wei)光學(xue)活性 1,3-二醇開(kai)辟(pi)壹(yi)個(ge)簡單有(you)效(xiao)的(de)方法(fa)。

Kappe團(tuan)隊從(cong)易(yi)得的非(fei)手性醛出(chu)發(fa)，制(zhi)備富(fu)含(han)對(dui)映體的(de)環氧(yang)醇5，然(ran)後可(ke)以(yi)很容易(yi)地將其(qi)轉化(hua)為(wei)所需的手性二醇1。

圖3. 非(fei)手性醛制(zhi)備手性二醇

作(zuo)者(zhe)精心選擇反(fan)應條件，通(tong)過(guo)工藝優化(hua)，消除了任何(he)色(se)譜(pu)純化(hua)的需(xu)要(yao)，便於大(da)規(gui)模(mo)合成。

作(zuo)者(zhe)使(shi)用(yong)苯(ben)甲(jia)醛2a和烯丙基(ji)硼酸(suan)酯3的溶液，使(shi)用(yong)泵(beng)以(yi)每個100 μL/min的(de)流速(su)，進入含(han)有0.8 g負(fu)載催(cui)化(hua)劑(ji)的填(tian)充床(chuang)反(fan)應器混合反(fan)應，停(ting)留(liu)的時(shi)間約(yue)為(wei) ∼15 分鐘(zhong)。

圖4. 不(bu)對稱(cheng)烯(xi)丙基(ji)硼酸(suan)酯化(hua)活性的探索

最終(zhong)選擇(ze)以(yi)R-雙-3,5-二三(san)氟(fu)甲(jia)基(ji)苯(ben)基(ji)脯氨(an)醇三(san)甲基(ji)矽基(ji)醚（1）為(wei)催(cui)化(hua)劑(ji)，用(yong)二氯(lv)甲烷(wan)作(zuo)為(wei)溶劑(ji)進行(xing)連續合成研(yan)究(jiu)。

作(zuo)者(zhe)優化(hua)了溶劑(ji)以(yi)及(ji)底物(wu)的(de)濃度(du)，目的(de)是使(shi)整(zheng)個(ge)過(guo)程(cheng)更(geng)加環(huan)保，最終(zhong)作(zuo)者(zhe)使(shi)用(yong)0.15 M的(de)底物(wu)濃(nong)度(du)的甲(jia)苯(ben)溶劑(ji)中，以(yi)97%的(de)收率和90% ee值獲得烯烴(ting)4a。

作(zuo)者(zhe)探索了隨後環氧(yang)化(hua)的各種(zhong)策(ce)略(lve)：

2.1 間歇(xie)條件篩(shai)選(xuan)

表(biao)1. 環氧(yang)化(hua)釜式(shi)研(yan)究(jiu)

• 過(guo)氧(yang)化(hua)氫作(zuo)為(wei)氧(yang)化(hua)劑(ji)導致(zhi)所需的手性醇（5a）過(guo)氧(yang)化(hua)為(wei)相(xiang)應(ying)的(de)酮(tong)6a，（entry 1）；

• 二甲基(ji)二環氧(yang)乙(yi)烷(wan)（DMDO），由丙酮(tong)和Oxone（2KHSO5· KHSO4·K2SO4）在緩(huan)沖(chong)水(shui)溶液中顯示(shi)出(chu)高(gao)轉(zhuan)化(hua)率和選擇性（entry 2），但涉(she)及(ji)與(yu)甲(jia)苯(ben)的(de)混(hun)溶性問題；

• 為(wei)了避(bi)免可(ke)能影(ying)響流動反(fan)應性的溶解度(du)問題(ti)，作(zuo)者(zhe)評估了有機過酸(suan)。市(shi)售(shou)的(de)過氧(yang)乙(yi)酸(suan)（PAA）溶液顯示(shi)出(chu)高(gao)選(xuan)擇性，但轉化(hua)率低（entry 3和4）。

• Kappe團隊最終(zhong)選擇(ze)了間氯(lv)苯(ben)甲(jia)酸(suan)（mCPBA）作(zuo)為(wei)環氧(yang)化(hua)劑(ji)。在4.0當(dang)量的(de)mCPBA存(cun)在下，實現(xian)了出色(se)的轉化(hua)和選擇性環氧(yang)化(hua)，使(shi)其(qi)成為(wei)進壹(yi)步(bu)開發的氧(yang)化(hua)劑(ji)（entry 5−7）。

2.2 連續(xu)流研(yan)究(jiu)

作(zuo)者(zhe)使(shi)用(yong)簡單的(de)盤(pan)管(guan)反(fan)應器將mCPBA選擇(ze)性環氧(yang)化(hua)轉移到連(lian)續流中，確保在(zai)85°C下停(ting)留(liu)時間∼10 min內(nei)轉(zhuan)化(hua)率為(wei)≥90%（詳見(jian)表(biao)S2）。實現(xian)不(bu)對稱(cheng)烯(xi)丙基(ji)硼化(hua)和環氧(yang)化(hua)連續(xu)合成，獲得高效(xiao)、穩定(ding)的(de)手性化(hua)合物(wu)。

表(biao)2. 連續流研(yan)究(jiu)結果(guo)

經(jing)過逐步(bu)優化(hua)，結果(guo)顯(xian)示(shi)：

• 將PS-TRIP催(cui)化(hua)的苯(ben)甲(jia)醛（2a）的(de)不(bu)對稱(cheng)烯(xi)丙基(ji)硼化(hua)反(fan)應和隨後的環(huan)氧(yang)化(hua)在伸(shen)縮流序(xu)列(lie)中相(xiang)結合，以(yi)獲得環氧(yang)醇(5a)；

• 在(zai)填(tian)充床(chuang)反(fan)應器的下遊(you)，mCPBA進(jin)料(liao)起著(zhe)雙重作(zuo)用(yong)；

• 除了作(zuo)為(wei)環氧(yang)化(hua)劑(ji)外(wai)，它(ta)還淬(cui)滅任何(he)未反(fan)應的烯(xi)丙基(ji)頻哪(na)醇酯，從(cong)而(er)防(fang)止(zhi)在(zai)未(wei)完成烯(xi)丙基(ji)硼化(hua)的情(qing)況(kuang)下發生(sheng)外(wai)消(xiao)旋背景(jing)反(fan)應；

• 在反(fan)應器的出口(kou)，作(zuo)者(zhe)將反(fan)應器的出口(kou)引導(dao)到攪(jiao)拌(ban)後的(de) Na2S2O5 溶液中以(yi)安(an)全(quan)地淬滅任何(he)多(duo)余(yu)的氧(yang)化(hua)劑(ji)；

• 所得的產(chan)物不(bu)需要(yao)任何(he)色(se)譜(pu)純化(hua)，只需(xu)要(yao)簡單的(de)酸(suan)/堿(jian)萃(cui)取就可(ke)以(yi)獲得足夠純度(du)的手性化(hua)合物(wu)。

在(zai)最優條件下，作(zuo)者(zhe)進行(xing)了7個小(xiao)時的(de)穩(wen)定運行(xing)，並且(qie)根據每小(xiao)時的(de)反(fan)應液樣品采(cai)集和分析(xi)作(zuo)者(zhe)發現(xian)轉(zhuan)化(hua)率或對(dui)映選擇(ze)性沒有降低。

2.3 全(quan)連續(xu)合成的(de)反(fan)應底物(wu)拓展(zhan)

在(zai)上述(shu)研(yan)究(jiu)的(de)基(ji)礎上，作(zuo)者(zhe)進行(xing)了底物(wu)拓展(zhan)研(yan)究(jiu)。

圖5. 全(quan)連續(xu)合成的(de)反(fan)應底物(wu)拓展(zhan)

• 作(zuo)者(zhe)嘗試分(fen)別(bie)使(shi)用(yong)4-氟(fu)苯(ben)甲(jia)醛和2-噻吩(fen)甲(jia)醛作(zuo)為(wei)底物(wu)的(de)全(quan)連續(xu)合成依(yi)折麥(mai)布和度(du)洛西(xi)汀(ting)的潛(qian)在(zai)前體(ti);

•  在與(yu)合成3a相(xiang)同(tong)的(de)條件下，醛2b在(zai)連(lian)續(xu)穩定(ding)3小(xiao)時運(yun)行(xing)，分別以(yi)90%產(chan)率和92%ee獲得環氧(yang)醇5b，以(yi)及(ji)99%產(chan)率和66%ee的烯烴(ting)4c。

為(wei)了說明環(huan)氧(yang)化(hua)物 5 在(zai)合成 1-芳(fang)基(ji)-1,3-二醇 1 中的適用(yong)性，作(zuo)者(zhe)還在(zai)酸(suan)性介質中對環氧(yang)化(hua)物 5a 進(jin)行(xing)了開環，從(cong)而(er)高(gao)產率的獲得了二醇 1的(de)前(qian)體三(san)醇 7a（圖6）。

圖6. 作(zuo)者(zhe)還在(zai)酸(suan)性介質中對環氧(yang)化(hua)物 5a 進(jin)行(xing)了開環

實驗(yan)結論(lun)

• 作(zuo)者(zhe)開發(fa)了壹(yi)種(zhong)全(quan)流程(cheng)連續(xu)流動工藝，使(shi)用(yong)固(gu)定(ding)化(hua)CPA催(cui)化(hua)對映選擇(ze)性烯丙基(ji)硼化(hua)作(zuo)為(wei)關(guan)鍵步驟，然(ran)後使(shi)用(yong)mCPBA選(xuan)擇(ze)性烯烴(ting)環(huan)氧(yang)化(hua)，無過渡(du)金屬(shu)催(cui)化(hua)方法(fa)，以(yi)高(gao)收率和對映體控(kong)制(zhi)的方式(shi)獲得三(san)醇 7 和二醇 1；

• 與(yu)傳(chuan)統的(de)間歇(xie)式(shi)工藝相(xiang)比，全(quan)流程(cheng)連續(xu)工藝具有(you)更(geng)高的(de)生產(chan)率、更(geng)易(yi)於放大(da)和減(jian)少(shao)浪費；

• 該(gai)工藝全(quan)流程(cheng)連續(xu)流動工藝能夠穩(wen)定運(yun)行，無需任何(he)色(se)譜(pu)純化(hua)即可(ke)獲得了手性環氧(yang)化(hua)物5；

• 與(yu)早期方法(fa)相(xiang)比，該(gai)連續流工藝的累積(ji)停(ting)留(liu)時間為(wei)<30分鐘(zhong)，遠遠小(xiao)於釜式(shi)生產(chan)過(guo)程(cheng)，大(da)大(da)提高了生產效率。