從實驗室(shi)到(dao)手術室(shi)：探索丙泊酚連續(xu)合(he)成之(zhi)旅

丙泊酚廣(guang)泛應用於(yu)全(quan)身麻(ma)醉(zui)以及(ji)誘導和(he)維(wei)持麻醉(zui)。由於(yu)其起(qi)效(xiao)快(kuai)、作用時間(jian)短、副(fu)作(zuo)用小及(ji)適用(yong)範圍(wei)廣(guang)的(de)特(te)性，丙泊酚在臨(lin)床手(shou)術(shu)中(zhong)得(de)到(dao)了(le)廣(guang)泛使用(yong)。在疫(yi)情(qing)中曾(zeng)發揮(hui)過巨大的(de)作(zuo)用。

法(fa)國(guo)國(guo)家科學(xue)研(yan)究中(zhong)心（CNRS）的(de)Thomas Poisson教授團隊(dui)報道了(le)壹種(zhong)連續(xu)流動(dong)過程(cheng)用(yong)於(yu)合成(cheng)丙泊酚，請和(he)小(xiao)編(bian)壹起(qi)看看作(zuo)者(zhe)如何(he)通(tong)過兩步(bu)連續(xu)反(fan)應實現丙泊酚的(de)安全(quan)高效(xiao)合成(cheng)。

路線（a）：最初(chu)的(de)丙泊酚合成工藝是(shi)在高溫高壓、Lewis酸(suan)條(tiao)件下，通(tong)過苯(ben)酚與丙烯或(huo)異丙醇(chun)進行(xing)F-C烷(wan)基化反應，這導致了(le)大量雜(za)質的(de)產(chan)生(sheng)。

路線（b）：為(wei)了(le)解決雜(za)質問(wen)題，研究人(ren)員(yuan)通(tong)過改變初(chu)始原料和(he)反(fan)應條件，成(cheng)功(gong)獲得(de)了(le)更(geng)高純度(du)的(de)丙泊酚。然而，這個(ge)過程(cheng)在每(mei)個(ge)步驟(zhou)中(zhong)都(dou)需要進行(xing)酸(suan)堿中和(he)，這給(gei)工業生(sheng)產(chan)中帶(dai)來(lai)很(hen)多(duo)弊(bi)端(duan)。

在丙泊酚的(de)合(he)成研究中(zhong)，作(zuo)者以(yi)4-羥基苯(ben)甲酸(suan)為(wei)起(qi)始物，通(tong)過Friedel–Crafts烷(wan)基化反應引入兩個(ge)異丙基取(qu)代基。

要實現該(gai)反應的(de)連續(xu)化(hua)：

• 首先解決初(chu)始溶(rong)劑混(hun)合物的(de)溶(rong)解(jie)度(du)問(wen)題；

• 設(she)計(ji)了(le)壹種(zhong)雙(shuang)進料（QA和(he)QB）的(de)PFA連續(xu)反(fan)應器(qi)；

• 經(jing)過(guo)預熱和(he)流速(su)的(de)優(you)化，作者成(cheng)功(gong)地以(yi)較(jiao)高的(de)產(chan)率（84%）得(de)到(dao)了(le)產(chan)品；

• 在擴(kuo)大(da)反應規模後，產(chan)品的(de)純(chun)度(du)和(he)產(chan)率均(jun)得到(dao)了(le)保(bao)證(zheng)。

在優(you)化(hua)4-羥基苯(ben)甲酸(suan)到(dao)化合物2的(de)雙(shuang)烷(wan)基化條件後，便(bian)開(kai)始研究第(di)二步脫(tuo)羧(suo)反(fan)應。

作者進行(xing)重新(xin)設(she)計(ji)以適應連續(xu)體系(xi)，將無(wu)機(ji)堿切(qie)換(huan)成有機堿，常見(jian)的(de)如TEA、DIPEA和(he)TMEDA，並(bing)於(yu)不同溶(rong)劑體系(xi)中進行(xing)研(yan)究（表(biao)2）。

表(biao)2 化合(he)物2連續(xu)流動(dong)脫(tuo)羧(suo)成(cheng)丙泊酚^a

^a 在加(jia)熱(re)至(zhi)T = 150°C的(de)Vapourtec^® R4和(he)R2S設(she)備(bei)中執(zhi)行，設(she)備(bei)配(pei)備(bei)有壹個(ge)銅反應器(qi)（內(nei)徑= 1 mm，反(fan)應器(qi)容積(ji) = 10 mL，Q = 56 µL·min⁻¹，t^R = 3 h）。^b 使用(yong)MeNO₂作(zuo)為(wei)內(nei)部(bu)標(biao)準(zhun)的(de)核(he)磁共振產(chan)率。^c 在甲苯(ben)/2-乙(yi)氧(yang)基乙(yi)醇(chun)（3:1）中(zhong)為(wei)0.5M。^d 在甲苯(ben)/2-乙(yi)氧(yang)基乙(yi)醇(chun)（1:1）中(zhong)為(wei)0.5M。^e 在DMF中(zhong)為(wei)0.5M。^f 在2-乙(yi)氧(yang)基乙(yi)醇(chun)中(zhong)為(wei)0.5M。^g 在2-丁氧(yang)基乙(yi)醇(chun)中(zhong)為(wei)0.5M，以流速(su)Q = 334 µL·min⁻¹在200°C下(xia)執(zhi)行，t^R = 0.5 h。