【名家案例(li)】連(lian)續流(liu)、釜(fu)式(shi)工藝，誰更勝(sheng)壹(yi)籌(chou)？

異(yi)噁唑是(shi)壹(yi)類(lei)在藥物(wu)化學中至關重要的五元(yuan)雜環化(hua)合(he)物(wu)，被廣(guang)泛(fan)應用(yong)於眾多上市藥物(wu)中。

雖(sui)然異(yi)噁唑的單(dan)取代或(huo)雙取(qu)代衍(yan)生(sheng)物(wu)合(he)成(cheng)方(fang)法層(ceng)出(chu)不窮(qiong)，但(dan)全(quan)取(qu)代（三(san)取代）異(yi)噁唑的合(he)成(cheng)具(ju)有(you)挑(tiao)戰性(xing)。原因(yin)在於(yu)常(chang)用(yong)的1,3-偶(ou)極(ji)環加成(cheng)反應受取(qu)代基(ji)電子誘(you)導(dao)效應的影響，可能產(chan)生(sheng)不同的異構體，使(shi)得環合(he)過(guo)程變得復雜(za)。

奧(ao)地利(li)格(ge)拉(la)茨(ci)大學連(lian)續流(liu)合(he)成(cheng)與加工(gong)中(zhong)心(xin)（CCFLOW）研究(jiu)中心(xin)制(zhi)藥工程股份有(you)限公司(si)（RCPE）Kappe教授團(tuan)隊與(yu)F.Hoffmann La Roche有(you)限公司(si)過(guo)程化學與催化的科學家，報道了壹(yi)種(zhong)合(he)成(cheng)含(han)有(you)4位(wei)電子吸(xi)引基(ji)團(tuan)的3-甲(jia)基(ji)-5-芳(fang)基(ji)-異噁唑-4-羧酸酯(zhi) 5的連(lian)續流(liu)新工藝(yi)。

該(gai)連(lian)續流(liu)工(gong)藝(yi)包(bao)括三(san)個(ge)步驟(zhou)：肟(wo)形成(cheng)、氯化和(he)環加成(cheng)

作者使(shi)用(yong)釜(fu)式(shi)工藝，對溶(rong)劑進行了初步篩選(xuan)。經(jing)過篩選(xuan)，乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)（EtOAc）作(zuo)為溶(rong)劑反應時(shi)間短(duan)，原料濃(nong)度(du)可以達(da)到4 M，並且(qie)原料轉(zhuan)化率(lv)高(gao)，產品(pin)收(shou)率(lv)良好(hao)，是(shi)適合(he)的溶(rong)劑。

原料進料濃(nong)度(du)選(xuan)用(yong)3 M進行連(lian)續流(liu)合(he)成(cheng)2a（圖 2）。

反(fan)應液(ye)流(liu)過(guo)反(fan)應(ying)器(qi)冷卻(que)到(dao)室(shi)溫(wen)，經(jing)過BPR後流(liu)入(ru)膜(mo)分離(li)器(qi)（Zaiput，SEP-10）進行兩(liang)相(xiang)分離(li)。反(fan)應(ying)達到穩態(tai)後(hou)，收(shou)集(ji)了170分鐘(zhong)有(you)機(ji)相，蒸(zheng)幹(gan)溶(rong)劑後得到23.1g（98%產(chan)率(lv)）的肟2a。

合(he)成(cheng)路線中的關鍵(jian)步驟(zhou)是(shi)形成(cheng)氯肟中間(jian)體3。

研(yan)究(jiu)人(ren)員開發(fa)了利(li)用(yong)NaClO和(he)HCl原位(wei)制(zhi)備(bei)氯(lv)化的方(fang)法。為(wei)了提高(gao)操作(zuo)的安(an)全(quan)性(xing)，用(yong)EA溶(rong)解生(sheng)成(cheng)的氯氣再(zai)進行與(yu)肟(wo)的氯化反應(ying)。

簡(jian)單(dan)地調節(jie)溫度和(he)停(ting)留時(shi)間，僅(jin)5分鐘(zhong)的停(ting)留時(shi)間，以96%的HPLC測(ce)定產率(lv)（相(xiang)對於聯苯(ben)作為(wei)內(nei)標(biao)）形(xing)成(cheng)所需產物(wu)。無需(xu)分離(li)，可直接(jie)進入環加成(cheng)步驟(zhou)。

類(lei)似(si)吡(bi)啶肟底(di)物(wu)2b的氯化卻(que)不能(neng)以同樣(yang)的方(fang)式(shi)實現。即(ji)使(shi)在30分鐘(zhong)後也觀(guan)察到不完(wan)全(quan)反(fan)應。此外，在MeCN中(zhong)的低(di)溶(rong)解度(du)導(dao)致反(fan)應(ying)混合(he)物(wu)不均勻，這(zhe)也不適(shi)合(he)在流(liu)動(dong)中(zhong)進行進壹(yi)步(bu)處理(li)。因(yin)此(ci)，需(xu)要(yao)尋(xun)找(zhao)壹(yi)種(zhong)替代方(fang)案。

作者對第(di)三(san)步(bu)環加成(cheng)反應進行了詳細(xi)的研究(jiu)。研究(jiu)發現(xian)：

• 在極(ji)性溶(rong)劑DMF、EtOH和(he)MeCN中(zhong)可以得到良好(hao)的結果(guo)，而(er)在EtOAc中(zhong)的反應較為(wei)緩(huan)慢。

• 通過(guo)增加烯(xi)胺6的當(dang)量和(he)提高(gao)反應(ying)溫度(du)，反應(ying)時(shi)間僅(jin)5分鐘(zhong)就得到了高產率(lv)的5a。

在所(suo)有(you)三(san)種(zhong)溶(rong)劑中的反應速(su)度(du)都明顯(xian)較(jiao)慢。為了提升(sheng)反應(ying)效率(lv)，作(zuo)者對底物(wu)2b進行了深(shen)入的工藝研究(jiu)。

圖4. 底物(wu)2b工藝(yi)研究(jiu)

• 考慮到(dao)這種(zhong)底物(wu)用(yong)DCH的氯化性能(neng)較(jiao)差(cha)，使(shi)用(yong)原位(wei)生成(cheng)的Cl₂進行反(fan)應(ying)；

• 在連(lian)續流(liu)反(fan)應(ying)器(qi)中(zhong)將肟(wo)底物(wu)2b溶(rong)於甲(jia)醇中與Cl₂的乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)溶(rong)液混(hun)合(he)，在室(shi)溫下(xia)的2毫升盤管(guan)中(zhong)反應(ying)4.7 min得到3b；

• 將(jiang)所得的溶(rong)液引(yin)入(ru)到(dao)含(han)有(you)烯(xi)胺6的甲(jia)醇溶(rong)液的燒瓶(ping)中，補(bu)加額(e)外(wai)的堿(jian)（DIPEA）來(lai)中和(he)生(sheng)成(cheng)的HCl，在50°C下(xia)反(fan)應(ying)1小(xiao)時(shi)後，成(cheng)功地得到了所需的異肟酮產(chan)物(wu)5b。HPLC歸壹(yi)化(hua)收(shou)率(lv)95%。

   

全(quan)連(lian)續整合(he)

在優(you)化條件(jian)的基(ji)礎上(shang)，研究(jiu)人(ren)員對氯(lv)化(hua)和(he)環合(he)兩(liang)步(bu)反(fan)應(ying)進行全(quan)連(lian)續整合(he)，為(wei)了方(fang)便純(chun)化(hua)並計算(suan)收率(lv)，環合(he)產(chan)品(pin)5 在燒瓶(ping)中水(shui)解(jie)並調節(jie)pH析出純品(pin)得到羧(suo)酸7用(yong)於收(shou)率(lv)計(ji)算。

采用(yong)將2a與(yu)DCH溶(rong)於MeCN中(zhong)，在盤(pan)管(guan)中(zhong)加熱(re)至50°C反應 10分鐘(zhong)，形成(cheng)了氯肟3a。然後(hou)再(zai)泵(beng)入(ru)預制(zhi)的烯(xi)胺6，在盤(pan)管(guan)中(zhong)加熱(re)至80°C反應13. 3分鐘(zhong)得到異(yi)噁唑酯(zhi)產(chan)物(wu)5a。接(jie)收到的反應液在燒瓶(ping)中水(shui)解(jie)後(hou)再(zai)用(yong)HCl酸化(hua)析出(chu)7.54 g的目標產(chan)物(wu)7 a，三步(bu)總收(shou)率(lv)為(wei)76%。

進行了不同的全(quan)連(lian)續整合(he)：

• 使(shi)用(yong)了原位(wei)制(zhi)備(bei)Cl₂與(yu)乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)混(hun)合(he)經(jing)膜分離(li)後(hou)形(xing)成(cheng)約1 M 的Cl₂的乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)溶(rong)液再(zai)與(yu)肟(wo)2b的甲(jia)醇溶(rong)液混(hun)合(he)。

• 室(shi)溫下(xia)，在2 mL的盤管(guan)中(zhong)反應(ying)4.7 min，形成(cheng)氯肟3b。

• 再(zai)與(yu)烯(xi)胺6和(he)DIPEA甲(jia)醇溶(rong)液混(hun)合(he)後(hou)，在80°C盤(pan)管(guan)中(zhong)反應(ying)13.3min，得到所(suo)需的異噁唑酯(zhi)5b。

• 水(shui)解(jie)後(hou)經(jing)檸(ning)檬(meng)酸(suan)酸(suan)化(hua)後分離(li)出(chu)1.85 g的酸7b，3步反應(ying)65%收(shou)率(lv)。