【名(ming)家(jia)案(an)例】安全(quan)、高效、低成本(ben)脫(tuo)氧氟(fu)化試劑(ji)的連(lian)續(xu)流合成應用(yong)

奧地利(li)格拉茨大學化學研(yan)究(jiu)所、連(lian)續(xu)流合成與(yu)加工(gong)中心(xin)（CCFLOW）研究(jiu)中心(xin)制藥(yao)工(gong)程(cheng)股份(fen)有限(xian)公(gong)司(si)（RCPE）Kappe教授團隊和Lonza先(xian)進化學技(ji)術(shu)團隊的科(ke)學(xue)家(jia)，介(jie)紹了(le)壹(yi)種(zhong)連(lian)續(xu)化精確調控四(si)氟(fu)化硫的脫(tuo)氧氟(fu)化方案(an)，該(gai)方案(an)提(ti)高了(le)反(fan)應(ying)收率和立(li)體選(xuan)擇(ze)性(xing)、降低了爆炸(zha)風(feng)險和生產成本(ben)。

接(jie)下(xia)來請和小編壹(yi)起(qi)看看(kan)作者如(ru)何通(tong)過連(lian)續(xu)流調控四(si)氟(fu)化硫進行脫(tuo)氧氟(fu)化反應(ying)。

在(zai)SF₄連(lian)續(xu)氟(fu)化反應(ying)裝(zhuang)置中，SF₄和N₂兩路氣體物料通(tong)過氣體鋼瓶連(lian)接(jie)質(zhi)量(liang)流(liu)量(liang)計(ji)精確控制，底(di)物、堿和溶(rong)劑(ji)等(deng)液體物料通(tong)過註(zhu)射(she)泵進料，物料在(zai)T形接(jie)頭(tou)中(zhong)混(hun)合並(bing)在(zai)加熱(re)的管(guan)道(dao)中(zhong)反(fan)應(ying)，反應液經(jing)過在(zai)線核(he)磁的流(liu)動(dong)樣品(pin)池(chi)進行實(shi)時(shi)核磁監(jian)測(ce)。

與(yu)間歇式高(gao)壓(ya)反應釜相比(bi)，該(gai)裝(zhuang)置(zhi)的顯著(zhu)特點(dian)是(shi):

• 氣液(ye)兩相物料在(zai)通(tong)過裝(zhuang)有疏(shu)水(shui)膜的分(fen)離(li)器(qi)在(zai)線分(fen)離(li);

• 液相物料取(qu)樣(yang)時(shi)通(tong)過氫(qing)氧化鈉水(shui)溶液(ye)淬滅;

• 氣相物料通(tong)過裝(zhuang)有氫(qing)氧化鈉水(shui)溶液(ye)的洗(xi)氣瓶(ping)吸收(shou);

• 反應(ying)體系(xi)封(feng)閉(bi)，可以(yi)防(fang)止SF4潮解引(yin)起(qi)的腐(fu)蝕(shi)問題。

作者(zhe)首(shou)先(xian)以(yi)苯(ben)乙(yi)醇(chun)為底(di)物對脫(tuo)氧氟(fu)化過程(cheng)進行了(le)研(yan)究，測(ce)試了(le)不同的溶(rong)劑(ji)、原(yuan)料濃(nong)度(du)、反應溫(wen)度(du)、SF₄和堿的當(dang)量(liang)、反(fan)應停(ting)留時(shi)間對反應(ying)的影(ying)響。

在(zai)50℃、4.6分鐘(zhong)反(fan)應(ying)停(ting)留時(shi)間、1當量(liang)SF4條(tiao)件下(xia)，產物的分(fen)離(li)收率(lv)可達83%。

在(zai)優選(xuan)工(gong)藝(yi)條(tiao)件下(xia)，作(zuo)者對(dui)不同的醇(chun)羥基(ji)底(di)物進行了(le)脫(tuo)氧氟(fu)化反應(ying)的研(yan)究(jiu)。

上圖(tu)中產物（2i~2l）的高(gao)分(fen)離(li)收率(lv)表明(ming)該(gai)氟(fu)化工(gong)藝(yi)對Cbz、Bz、Boc等(deng)保(bao)護基(ji)有很(hen)好的化學兼(jian)容(rong)性。以(yi)L-1r（L-乳(ru)酸甲酯）為反(fan)應底(di)物，經(jing)氟(fu)化之後(hou)可以(yi)得(de)到(dao)高純(chun)度(du)的產物D-2r，分離(li)收率(lv)81%，ee值99%，表(biao)明(ming)了(le)該(gai)脫(tuo)氧氟(fu)化工(gong)藝(yi)是(shi)構型(xing)翻轉的S_N2過程(cheng)。

以(yi)不同的醛(quan)為底(di)物進行脫(tuo)氧氟(fu)化之後(hou)得(de)到(dao)二(er)氟(fu)代產物，帶有給(gei)電(dian)子(zi)基(ji)團的芳醛底(di)物（4-甲氧基(ji)苯(ben)甲醛）可以(yi)得(de)到(dao)定量(liang)收(shou)率的產物。

以(yi)不同的羧酸為底(di)物進行脫(tuo)氧氟(fu)化之後(hou)得(de)到(dao)酰氟(fu)產物，帶有給(gei)電(dian)子(zi)基(ji)團的羧酸底(di)物均可以(yi)得(de)到(dao)很(hen)高收率(lv)的產物。

桌上型(xing)核(he)磁被(bei)用於(yu)該(gai)脫(tuo)氧氟(fu)化工(gong)藝(yi)的在(zai)線監(jian)測(ce)，帶有壓(ya)力的反(fan)應(ying)混(hun)合物經(jing)過核(he)磁內(nei)部的PFA流(liu)動(dong)樣品(pin)池(chi)進行核(he)磁分(fen)析(xi)。

a）為氟(fu)化試劑(ji)SF₄和內(nei)標(biao)物三(san)氟(fu)甲苯(ben)在(zai)溶劑(ji)中(zhong)的氟(fu)譜(pu)以(yi)及底(di)物3a（苯(ben)丙(bing)醛）經(jing)脫(tuo)氧氟(fu)化所得(de)反(fan)應(ying)液的氟(fu)譜(pu)對(dui)比(bi)圖；

b）為不通(tong)反應(ying)條(tiao)件下(xia)核(he)磁在(zai)線監(jian)測(ce)與(yu)氣相色譜(pu)離(li)線檢測(ce)的對(dui)比(bi)圖；

c)  對(dui)應圖(tu)b中不同的反(fan)應(ying)條(tiao)件。