【名家(jia)案例】連(lian)續流工藝(yi)優(you)化(hua)中的機(ji)器學習和人工智(zhi)能

研究(jiu)背(bei)景(jing)

近年(nian)來，對有機反應(ying)工藝(yi)的(de)自(zi)主(zhu)優(you)化(hua)以(yi)及反應(ying)結果(guo)的大數(shu)據(ju)集的(de)生(sheng)成(cheng)或使用都受(shou)到(dao)了(le)重大關註。然而(er)，對於(yu)反應(ying)優(you)化(hua)仍(reng)然沒(mei)有明(ming)確(que)的(de)“最(zui)佳(jia)方(fang)法(fa)"。

2021年(nian)，Astex制(zhi)藥(yao)公司和(he)劍(jian)橋大學的合(he)作(zuo)研究(jiu)，最(zui)大限(xian)度(du)地將預(yu)先(xian)存(cun)在的(de)數(shu)據(ju)和自(zi)我(wo)優(you)化(hua)算(suan)法結合(he)在(zai)壹起，發(fa)表(biao)了(le)多任務優(you)化(hua)算(suan)法（多(duo)任(ren)務貝(bei)葉(ye)斯(si)優(you)化(hua)，MTBO）。MTBO被視(shi)為(wei)“小數(shu)據(ju)"反應(ying)優(you)化(hua)的(de)最(zui)佳(jia)算(suan)法模(mo)型，當(dang)時(shi)該(gai)模(mo)型僅(jin)使用計(ji)算(suan)機模(mo)擬示例進行(xing)了(le)演(yan)示。

圖(tu)1. 使用已(yi)有(you)數(shu)據(ju)在流(liu)動(dong)反應(ying)器中進行(xing)自(zi)我(wo)優(you)化(hua)

歐(ou)洲(zhou)連(lian)續流大咖(ka)，格拉(la)茨(ci)大學連(lian)續流合(he)成(cheng)中心（CC FLOW）和制藥(yao)研究(jiu)中心工程股份有限(xian)公司（RCPE）的(de)C.Oliver Kappe教(jiao)授，用於(yu)真正(zheng)的(de)合(he)成(cheng)化(hua)學優(you)化(hua)問題，在實(shi)驗(yan)室中驗(yan)證(zheng)了(le)該(gai)方(fang)法(fa)。如（圖(tu)1）。

流動(dong)化(hua)學反應(ying)器通常用於(yu)壹些(xie)危險(xian)化(hua)學反應(ying)的高(gao)傳質、傳熱和批量穩定生(sheng)產(chan)的(de)需(xu)求，但(dan)它也能為科(ke)學研究(jiu)提(ti)供平臺。與傳統(tong)方(fang)法(fa)相(xiang)比，流動(dong)反應(ying)器較少(shao)的反應(ying)物料(liao)、快(kuai)速(su)篩選(xuan)反應(ying)條件(jian)有(you)其優(you)勢(shi)。

流(liu)動(dong)反應(ying)平臺，可(ke)以(yi)對每個單(dan)獨(du)的實(shi)驗(yan)條件(jian)進(jin)行(xing)設(she)置(zhi)，並且可(ke)實(shi)現(xian)自(zi)動(dong)化(hua)。使用液(ye)體(ti)處(chu)理(li)器制備(bei)反應(ying)混合(he)物(wu)也能夠(gou)在(zai)優(you)化(hua)分類變量（例如，溶劑(ji)和配體(ti)）得(de)到(dao)充(chong)分的研究(jiu)。這(zhe)是標(biao)準(zhun)優(you)化(hua)方(fang)法(fa)非(fei)常難(nan)以(yi)處理(li)的考(kao)量(liang)因(yin)素(su)。

事實(shi)上，如果(guo)能使用現(xian)有的(de)數(shu)據(ju)，例如開(kai)放(fang)Zenodo（由歐(ou)洲(zhou)核(he)子研究(jiu)中心運作）反應(ying)數(shu)據(ju)庫和(he)存(cun)儲庫(ku)，計(ji)算(suan)機模(mo)擬就(jiu)能實(shi)現(xian)這個目(mu)標(biao)。

本(ben)文(wen)作者首(shou)先(xian)利(li)用公開(kai)的Suzuki偶合(he)和(he)Buchwald-Hartwig數(shu)據(ju)集，進(jin)行(xing)了(le)計(ji)算(suan)機模(mo)擬演(yan)示，然後(hou)進行(xing)實(shi)驗(yan)優(you)化(hua)演(yan)示。

在(zai)計(ji)算(suan)機模(mo)擬的優(you)化(hua)中，壹個(ge)關鍵(jian)的發(fa)現是當存(cun)在多(duo)種不同(tong)的底(di)物時(shi)就(jiu)會(hui)生(sheng)產(chan)更大的輔助數(shu)據(ju)集，MTBO算(suan)法似(si)乎(hu)在(zai)更大的輔助數(shu)據(ju)集中運行得(de)更好(hao)。這在(zai)Suzuki偶合(he)案(an)例中得(de)到(dao)了(le)很好(hao)的運用，當(dang)所有四(si)個可(ke)用的(de)數(shu)據(ju)集都用於(yu)輔助任(ren)務時(shi)，它提(ti)供了(le)最(zui)佳(jia)的(de)性(xing)能。

壹般(ban)來說，人們會(hui)假(jia)設可(ke)用的(de)數(shu)據(ju)越(yue)多(duo)，優(you)化(hua)的(de)效率就(jiu)越(yue)高(gao)。因(yin)此，這(zhe)自(zi)然而(er)然地反映(ying)了壹(yi)個科(ke)學家，尤(you)其是工業(ye)界(jie)科(ke)學家多年(nian)來壹(yi)直(zhi)在努(nu)力(li)解(jie)決的(de)問題：我(wo)們如何(he)有(you)效地記(ji)錄(lu)和(he)利(li)用過(guo)去實(shi)驗(yan)的結果(guo)？阿斯(si)利(li)康(kang)、聖(sheng)母(mu)大學和麻省(sheng)理(li)工學院的科(ke)學家最(zui)近(jin)發(fa)表(biao)的(de)壹篇論文也討論了這(zhe)個(ge)問題，特別(bie)是關於(yu)電(dian)子實(shi)驗(yan)室筆(bi)記(ji)本（ELN），並確保(bao)包(bao)括負面(mian)數(shu)據(ju)也得(de)到(dao)有(you)效的使用。這(zhe)將為(wei)未(wei)來的(de)機器學習和人工智(zhi)能提供(gong)有力的支持(chi)。

圖(tu)2. 數(shu)據(ju)量的(de)增(zeng)加每個(ge)底(di)物的優(you)化(hua)時(shi)間(jian)相(xiang)應(ying)減(jian)少(shao)

實(shi)驗(yan)室演(yan)示的(de)C-H活(huo)化(hua)反應(ying)在含有(you)較高比例極(ji)性(xing)官(guan)能團(tuan)的(de)小片(pian)段上進行(xing)，這是常用的(de)合(he)成(cheng)方(fang)法(fa)，意義(yi)重大。對於(yu)藥(yao)物發(fa)現中的目(mu)標(biao)分子很適(shi)用。

盡(jin)管對不同(tong)反應(ying)性(xing)的底(di)物來說(shuo)，數(shu)據(ju)收(shou)集並不容易(yi)，但(dan)每(mei)個(ge)底(di)物的輔助數(shu)據(ju)集的(de)增(zeng)長使優(you)化(hua)速(su)率提升(sheng)。訪(fang)問常用已(yi)公開(kai)的反應(ying)類型的(de)實(shi)時(shi)數(shu)據(ju)集，可(ke)以(yi)減(jian)少(shao)對特定底(di)物對實(shi)驗(yan)的依(yi)賴，快(kuai)速(su)得(de)到(dao)最(zui)佳(jia)工(gong)藝(yi)條件(jian)，為(wei)研究(jiu)組(zu)帶來(lai)巨大優(you)勢(shi)。

MTBO現已(yi)可(ke)供(gong)他人(ren)使用，但(dan)還在(zai)不(bu)斷(duan)改(gai)進(jin)之(zhi)中，不久(jiu)我(wo)們將看(kan)到(dao)它巨大的潛(qian)力(li)。改(gai)進(jin)包(bao)括，但(dan)不(bu)限(xian)於(yu)：

• 使用液(ye)滴流(liu)反應(ying)器等(deng)改(gai)進(jin)，以(yi)減(jian)少(shao)催化(hua)劑(ji)和原(yuan)材(cai)料的消耗(hao)；

• 變量(liang)範(fan)疇的(de)表(biao)示，目(mu)前是通過簡(jian)單(dan)地分配“1"和(he)“0"對應於(yu)每個(ge)分類變量（稱為(wei)壹個(ge)熱變量(liang)編(bian)碼(ma)、OHE）。其他選(xuan)項，如主(zhu)成(cheng)分分析（PCA），可(ke)能有助(zhu)於(yu)包(bao)括有(you)關這些(xie)分類變量屬(shu)性(xing)的信息；

• 反應(ying)物的(de)描述(shu)符也可(ke)以(yi)用來(lai)優(you)先(xian)考(kao)慮在輔助任(ren)務數(shu)據(ju)集中最(zui)相(xiang)似(si)反應(ying)夥伴(ban)的數(shu)據(ju)。

• 隨著反應(ying)優(you)化(hua)從(cong)經典方(fang)法(fa)演(yan)變(bian)，有(you)機化(hua)學家將繼續看到(dao)新(xin)的有效選項(xiang)被添加到(dao)他們(men)的優(you)化(hua)工(gong)具(ju)箱(xiang)中，使得(de)該(gai)工(gong)具(ju)更加被廣(guang)泛(fan)使用。

  
  

• 隨著自(zi)優(you)化(hua)的(de)連(lian)續流反應(ying)器頻繁(fan)使用，利(li)用先(xian)前的知(zhi)識(shi)和(he)數(shu)據(ju)（例如以(yi)前的試(shi)驗(yan)記(ji)錄(lu)結果(guo)），結合(he)機(ji)器學習和人工智(zhi)能來加快(kuai)反應(ying)過程(cheng)的優(you)化(hua)，這(zhe)已(yi)成(cheng)為壹(yi)個重要的研究(jiu)方(fang)向(xiang)。

• 自(zi)優(you)化(hua)流(liu)動(dong)反應(ying)器的高(gao)效率可(ke)以(yi)通過(guo)利(li)用預(yu)先(xian)存(cun)在的(de)多(duo)任(ren)務貝(bei)葉(ye)斯(si)優(you)化(hua)方(fang)法(fa)中的反應(ying)數(shu)據(ju)。

• 本文(wen)就(jiu)是選取了(le)Suzuki偶合(he)和(he)Buchwald-Hartwig實(shi)驗(yan)數(shu)據(ju)來進(jin)行(xing)計(ji)算(suan)機模(mo)擬演(yan)示，這(zhe)些(xie)結果(guo)可(ke)以(yi)指導像MTBO（多任(ren)務(wu)貝(bei)葉(ye)斯(si)優(you)化(hua)）這(zhe)樣的算(suan)法進(jin)行(xing)有效的實(shi)驗(yan)優(you)化(hua)演(yan)示。