碳(tan)化(hua)矽(gui)反(fan)應器(qi)氟(fu)氣連(lian)續流生成(cheng)2,6-二氯(lv)-N-氟(fu)吡(bi)啶(ding)四(si)氟(fu)硼(peng)酸鹽

首(shou)先(xian)，通過混合2,6-二氯吡(bi)啶(ding)(DCP)和BF₃·MeCN在(zai)批次中形成BF₃絡合(he)物，然(ran)再將(jiang)該(gai)混合物與(yu)10% F₂/N₂在(zai)連(lian)續流條(tiao)件下(xia)反(fan)應，生(sheng)成2,6-二氯-N-氟(fu)吡(bi)啶(ding)(2)。針(zhen)對氟(fu)化(hua)步驟(zhou)，研究(jiu)團隊對反(fan)應溫度(du)、停(ting)留(liu)時(shi)間(jian)以(yi)及BF₃和F₂的當(dang)量進(jin)行了(le)優(you)化(hua)（表1）。

• 利(li)用(yong)紫(zi)外-可(ke)見(jian)光分(fen)析對連(lian)續流中2的原位生(sheng)成(cheng)進(jin)行了(le)初(chu)步研(yan)究(jiu)。結(jie)果表明，過量BF₃有(you)利(li)於反(fan)應，同(tong)時(shi)減(jian)少了(le)F₂的當(dang)量需(xu)求(qiu)，因(yin)為流(liu)動(dong)體(ti)系中不存在(zai)氣相(xiang)空(kong)間(jian)問題。

• 氟(fu)化(hua)反(fan)應通常在低(di)濃(nong)度(du)條(tiao)件下(xia)進行，並通過設置(zhi)氣液(ye)分(fen)離(li)器(qi)去(qu)除過量的氮氣（N₂）。作(zuo)者(zhe)采用了(le)壹(yi)種(zhong)簡單(dan)的重(zhong)力分(fen)離(li)裝(zhuang)置(zhi)，由(you)玻璃容器和帶(dai)有(you)三(san)根(gen)管(guan)路(lu)連(lian)接的瓶蓋組成。

• 在(zai)初始條(tiao)件下(xia)，通過19F臺式核磁共振光譜(pu)儀(yi)（31.4 ppm處(chu)的N-F信號(hao)）測(ce)定(ding)，N₂的產率(lv)為46%。當(dang)F₂當(dang)量增(zeng)加至1.5（33.6 mL/min）時(shi)，產率(lv)提升(sheng)至69%，但(dan)進壹(yi)步增(zeng)加至2當(dang)量後對反(fan)應的影響(xiang)不顯(xian)著(zhu)（條(tiao)目(mu)2與(yu)條(tiao)目(mu)3）。

• 使(shi)用(yong)2當(dang)量BF₃（53%）或將(jiang)溫度(du)調低至−20 °C（60%）均未改善結(jie)果。

• 意外地發現(xian)，反(fan)應在(zai)20 °C條(tiao)件下(xia)可(ke)獲得最佳產(chan)率(lv)（73%，條(tiao)目(mu)6），盡(jin)管在(zai)較高溫度(du)下(xia)通常會發(fa)生分(fen)解(jie)。

作(zuo)者選(xuan)擇脫(tuo)氧苯乙酮衍(yan)生的烯胺 3作(zuo)為(wei)模型底物，用於 與原位生(sheng)成(cheng)的2,6-二氯(lv)-N-氟(fu)吡(bi)啶(ding) 2進(jin)行(xing)下(xia)遊氟(fu)化(hua)反(fan)應。

在(zai)探索(suo)串(chuan)聯(lian)N-F生成和烯胺氟(fu)化(hua)過程之(zhi)前(qian)，研究(jiu)團隊首(shou)先(xian)測(ce)試(shi)了(le)商(shang)業化(hua)試(shi)劑2在(zai)連(lian)續流條(tiao)件下(xia)對烯胺3的氟(fu)化(hua)反(fan)應。結(jie)果顯(xian)示(shi)：

• 反(fan)應效(xiao)率(lv)提升(sheng)：在(zai)室(shi)溫條(tiao)件下(xia)，烯胺3與(yu)2在(zai)PFA盤管反(fan)應器(qi)中反(fan)應，與(yu)釜式工藝(yi)相(xiang)比，連(lian)續流工藝(yi)可(ke)將(jiang)反(fan)應時(shi)間(jian)從1小時(shi)縮(suo)短(duan)至僅2分(fen)鐘，同時(shi)獲得類似的結(jie)果：烯胺3的轉化(hua)率(lv)達(da)到(dao)93%，單(dan)氟(fu)化(hua)產(chan)物(wu)4的選擇性為97%。

• 串(chuan)聯(lian)反(fan)應設(she)計：通過簡單(dan)連(lian)接壹(yi)個PFA線(xian)圈(quan)作(zuo)為(wei)停留(liu)時(shi)間(jian)模塊至原位生(sheng)成(cheng)的2的出口管，研究(jiu)團隊實(shi)現了(le)烯胺3的氟(fu)化(hua)與(yu)N-F生(sheng)成的串(chuan)聯(lian)反(fan)應。下(xia)遊氟(fu)化(hua)反(fan)應在(zai)與生成2相(xiang)同(tong)的溫度(du)條(tiao)件下(xia)進行。

基(ji)於盤管反(fan)應器(qi)裝置(zhi)獲得的實驗結(jie)果，研究(jiu)團隊將(jiang)反(fan)應條(tiao)件直(zhi)接轉移至商(shang)業化(hua)SiC模塊反(fan)應器(qi)中。

研(yan)究(jiu)團隊利(li)用(yong)了(le)每(mei)個模塊板上的兩個獨(du)立(li)反(fan)應通道：壹(yi)側(ce)用(yong)於預先(xian)生(sheng)成N-F試(shi)劑（2），出(chu)口流經過氣液(ye)分(fen)離(li)器(qi)後，液態(tai)N-F流進(jin)入同(tong)壹(yi)模塊板內的第二通道進行(xing)下遊氟(fu)化(hua)反(fan)應。

• 初(chu)始優(you)化(hua)條(tiao)件：生(sheng)成2的反(fan)應器(qi)體(ti)積為0.96 mL，烯胺氟(fu)化(hua)反(fan)應體(ti)積為2.76 mL。通過采用與(yu)螺(luo)旋(xuan)反(fan)應器(qi)裝置(zhi)相(xiang)同(tong)的流速(su)（絡合物1為(wei)1 mL/min，10% F₂/N₂為(wei)33.6 mL/min），N-F試(shi)劑（2）在(zai)約(yue)1分(fen)鐘內生成（反(fan)應器(qi)通道內停(ting)留時(shi)間(jian)tₛₑₛ：1.7秒(miao)），烯胺3的氟(fu)化(hua)反(fan)應在(zai)1.4分(fen)鐘內完(wan)成（表2，條(tiao)目(mu)1）。

• 反(fan)應結(jie)果：烯胺3的轉化(hua)率(lv)為86%，產(chan)物(wu)4的產率(lv)為58%，選(xuan)擇性為72%（254 nm下HPLC測(ce)定(ding)）。然(ran)而，氯(lv)代副(fu)產(chan)物(wu)6也(ye)被檢(jian)測(ce)到，量值與(yu)盤管反(fan)應器(qi)結(jie)果相(xiang)近。

• 反(fan)應時(shi)長：在相(xiang)同(tong)條(tiao)件下(xia)（條(tiao)目(mu)5對比條(tiao)目(mu)1），氟(fu)化(hua)步驟(zhou)的反(fan)應時(shi)間(jian)縮(suo)短(duan)至僅4.7秒(miao)，使整(zheng)個反(fan)應序列(lie)的總停留(liu)時(shi)間(jian)減(jian)少至6.5秒(miao)，而使(shi)用氣液(ye)分(fen)離(li)器(qi)時(shi)需(xu)2.5分(fen)鐘。

• 最優(you)條(tiao)件：最佳產(chan)率(lv)為64%（條(tiao)目(mu)7），在(zai)總停留(liu)時(shi)間(jian)14.5秒(miao)條(tiao)件下(xia)獲得。為此(ci)增(zeng)加了(le)壹(yi)個額(e)外的停留(liu)時(shi)間(jian)模塊。在(zai)該(gai)條(tiao)件下(xia)進行的45分(fen)鐘放大實驗，經提取後獲得75%（352mg）的分(fen)離(li)產(chan)物(wu)，其中(zhong)包(bao)含59%的氟(fu)化(hua)酮(tong)4、25%的氯化(hua)酮(tong)6和16%的水解(jie)烯胺3。

總結(jie)與(yu)展望