康(kang)寧(ning)認證實(shi)驗室(shi)：方(fang)法(fa)學、全(quan)合成及工業(ye)相關(guan)靶(ba)標制備(bei)的典型(xing)實(shi)例綜述Ⅱ

更(geng)新(xin)時(shi)間(jian)：2025-07-30 點(dian)擊(ji)次數：843

研究(jiu)背(bei)景(jing)：

“Phosphorus mirabilis"，拉丁語意(yi)為“奇跡(ji)般(ban)的(de)光(guang)明使者(zhe)"，這是1669年德國(guo)商人(ren)Brand在(zai)尋(xun)找點(dian)金石(shi)時(shi)偶(ou)然發現(xian)的(de)白(bai)色(se)發光(guang)物質——磷的(de)最(zui)初(chu)稱(cheng)謂(wei)。

磷，這個與(yu)氮(dan)同族(zu)的(de)非金屬(shu)元素，不(bu)僅(jin)是構成生命(ming)（如DNA, RNA, ATP及細(xi)胞(bao)膜(mo)磷脂(zhi)）不(bu)可或缺(que)的核(he)心(xin)元素，其(qi)衍生物更(geng)是在(zai)現(xian)代(dai)化(hua)學工業(ye)中(zhong)扮演著舉(ju)足(zu)輕(qing)重(zhong)的角色(se)，比(bi)如(ru)：

農用化(hua)學品：約95%的(de)磷用於生產化(hua)肥，支(zhi)撐著全(quan)球農業(ye)。但(dan)磷礦(kuang)石(shi)的不(bu)可再生性也引發了(le)對“磷峰(feng)值(zhi)"和(he)可持(chi)續利(li)用的(de)深(shen)切關(guan)註(zhu)。
醫(yi)藥(yao)與(yu)材(cai)料：從抗(kang)HIV藥(yao)物、骨(gu)質(zhi)疏松(song)治療劑(ji)到高(gao)血(xue)壓(ya)藥物，再到著(zhu)名的(de)Wittig烯化(hua)、Arbuzov反應(ying)、Staudinger反(fan)應、Mitsunobu反應(ying)等經典反應(ying)的(de)試劑(ji)，以及各種有機(ji)金屬(shu)配(pei)合(he)物的配(pei)體，有機(ji)磷化(hua)合物的身(shen)影無處不(bu)在(zai)。

康(kang)寧(ning)認證實(shi)驗室(shi)：方(fang)法(fa)學、全(quan)合成及工業(ye)相關(guan)靶(ba)標制備(bei)的典型(xing)實(shi)例綜述Ⅱ

圖(tu) 1多種(zhong)具有研究(jiu)價(jia)值(zhi)的天(tian)然與(yu)合(he)成有機(ji)磷化(hua)合物化學結(jie)構(gou)

康(kang)寧(ning)歐洲認(ren)證實(shi)驗室(shi)，來(lai)自(zi)比(bi)利(li)時(shi)列日(ri)大(da)學 Jean-Christophe M. Monbaliu 教(jiao)授(shou)團隊在(zai) European Journal of Organic Chemistry 上(shang)發表(biao)了(le)壹(yi)篇(pian)題(ti)為 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重(zhong)要綜述 (Very Important Paper)，系(xi)統(tong)總結(jie)了(le)連續流動有機(ji)磷化(hua)學的最(zui)新(xin)進(jin)展。

小(xiao)編從眾多案(an)例(li)中(zhong)精挑細(xi)選(xuan)，整(zheng)理(li)出壹(yi)些(xie)經典案(an)例(li)，期待(dai)與(yu)大(da)家共(gong)同分享與(yu)交流。今天(tian)繼續(xu)為大家介紹(shao)第二篇(pian)章：有機(ji)磷化(hua)合物的連續流動合成。

點(dian)擊(ji)前(qian)文(wen)回顧：

第壹(yi)篇(pian)章：有機(ji)磷化(hua)合物的連續流動合成

有機(ji)磷試(shi)劑(ji)介導(dao)的(de)連續流動反應

本(ben)章討論(lun)由(you)有機(ji)磷衍生物促進(jin)的(de)連續流動反應。本(ben)節結(jie)構(gou)分為四個主(zhu)要小(xiao)節，即膦(lin)、亞(ya)膦(lin)酸酯、膦酸(suan)酯和膦(lin)酸(suan)介導(dao)的(de)轉(zhuan)化反(fan)應。最(zui)後(hou)壹節回顧(gu)了二苯基(ji)膦(lin)酰(xian)疊氮(dan)化物（DPPA）作(zuo)為疊氮化(hua)試劑(ji) 在(zai)連續工(gong)藝(yi)中(zhong)的制備(bei)與(yu)應(ying)用。

膦(lin)試(shi)劑(ji)介導(dao)的(de)反(fan)應(ying)

Mitsunobu反(fan)應：Eli Lilly公(gong)司(si)報(bao)道了(le)利用流動技術進(jin)行(xing)Mitsunobu反應，作(zuo)為抗(kang)抑郁(yu)藥(yao)氟西(xi)汀(ting)合成的(de)關(guan)鍵(jian)步驟(zhou)，實(shi)現(xian)了(le)高(gao)效(xiao)和高(gao)產率(lv)。

康寧(ning)認證實(shi)驗室(shi)：方(fang)法(fa)學、全(quan)合成及工業(ye)相關(guan)靶(ba)標制備(bei)的典型(xing)實(shi)例綜述Ⅱ

圖(tu)11基(ji)於Mitsunobu反(fan)應的氟西(xi)汀(ting)連續流生產工(gong)藝(yi)

還原(yuan)反應(ying)：TCEP作(zuo)為還原(yuan)劑(ji)，在(zai)微(wei)流控條件下用於多(duo)肽的天(tian)然化(hua)學連接(jie)（NCL），高(gao)效(xiao)制備(bei)環(huan)肽。

圖(tu)12 采(cai)用TCEP作(zuo)為還原(yuan)劑(ji)的(de)連續流天(tian)然化(hua)學連接(jie)法(fa)合成環(huan)肽工藝(yi)

亞(ya)磷酸(suan)酯介導(dao)的(de)反(fan)應(ying)

還原(yuan)反應(ying)：在(zai)抗(kang)抑郁(yu)與(yu)麻醉劑(ji)氯(lv)胺酮(Ketamine)的流動合成中(zhong)，其關(guan)鍵(jian)羥基(ji)化(hua)步驟(zhou)利(li)用P(OEt)3作(zuo)為還原(yuan)劑(ji)，在(zai)O2/堿(jian)性條件下將酮轉(zhuan)化為α-羥基(ji)酮，整(zheng)個多(duo)步過程(cheng)可在(zai)流動體系(xi)中(zhong)串(chuan)聯完(wan)成。

圖(tu)13 (a) 采(cai)用P(OEt)3作(zuo)為還原(yuan)劑(ji)的(de)酮類化合(he)物還原(yuan)反應(ying)體系(xi)MB代表(biao)氫(qing)氧化(hua)物或醇(chun)鹽(yan)堿，M為對應抗(kang)衡(heng)離(li)子(zi) (b) 用於制備(bei)API氯(lv)胺酮及其衍生物的連續流可串(chuan)聯羥(qiang)基(ji)化(hua)工(gong)藝(yi)

膦酸(suan)酯介導(dao)的(de)反(fan)應(ying)

Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)烯(xi)化：流動條件下，從醛(quan)/酮和膦酸酯制備(bei)烯烴(ting)。在(zai)(-)-奧(ao)司他(ta)韋全(quan)合成中(zhong)應用了(le)多(duo)米諾邁克(ke)爾(er)-分子內(nei)霍(huo)納(na)爾-沃(wo)茲(zi)沃(wo)思-埃(ai)蒙(meng)斯(si)反(fan)應(ying)。

圖(tu)14用於制備(bei)奧司(si)他韋(wei)(-)的(de)全(quan)串(chuan)聯連續流工藝(yi)，包含(han)多米(mi)諾Michael-分子內(nei)HWE反(fan)應

Seyferth-Gilbert同系化(hua)：利用Ohira-Bestmann試(shi)劑(ji)，在(zai)流動條件下將醛(quan)轉(zhuan)化為炔烴(ting)，並(bing)可與(yu)疊(die)氮化物進(jin)行(xing)Huisgen環(huan)加(jia)成串(chuan)聯制備(bei)三(san)氮唑(zuo)，體系(xi)中(zhong)集(ji)成固定(ding)化(hua)清除劑(ji)簡化純(chun)化。

圖(tu)15 (a) 采(cai)用Ohira-Bestmann試(shi)劑(ji)制備(bei)炔烴(ting)衍生物的連續流系統(tong) (b) 以醛為起始(shi)原(yuan)料、使(shi)用Ohira-Bestmann試(shi)劑(ji)制備(bei)三(san)唑(zuo)類化合(he)物的連續流工藝(yi) (c) 以醇為起始(shi)原(yuan)料、使(shi)用Ohira-Bestmann試(shi)劑(ji)制備(bei)三(san)唑(zuo)類化合(he)物的連續流工藝(yi)

磷酸(suan)介導(dao)的(de)反(fan)應(ying)

2011年，Belder等人(ren)研(yan)究(jiu)了(le)在(zai)微(wei)流控條件下采(cai)用手(shou)性磷酸(suan) 催化劑(ji)實(shi)現(xian)不(bu)對稱(cheng)有機(ji)催化(hua)的(de)應(ying)用。該(gai)微(wei)流控裝置還具備(bei)在(zai)線對映體分離及在(zai)線質譜（MS）分析(xi)功能(neng)。該(gai)系(xi)統(tong)實(shi)現(xian)了(le)多(duo)種(zhong)手(shou) 性催化(hua)劑(ji)在(zai)不(bu)對稱(cheng)合(he)成中(zhong)的快(kuai)速篩選(xuan)。

圖(tu)16有機(ji)催化(hua)的(de)Mannich反(fan)應集(ji)成於帶(dai)有在(zai)線電泳(yong)及後續質(zhi)譜檢測(ce)的微(wei)芯片(pian)中(zhong)

二苯基(ji)磷酰(xian)疊氮(dan) (DPPA) 的制備(bei)與(yu)應(ying)用

DPPA的(de)制備(bei)：Jensen課(ke)題(ti)組開(kai)發了(le)DPPA的(de)連續流動安(an)全(quan)制備(bei)方(fang)法(fa)，采(cai)用DPPCl與(yu)NaN3在(zai)相轉(zhuan)移催(cui)化劑(ji)作(zuo)用下(xia)的(de)兩(liang)相反應，結(jie)合(he)在(zai)線紅(hong)外(wai)監(jian)測(ce)和膜(mo)分離器，日產量(liang)可達(da)6kg。

圖(tu)17紅(hong)外(wai)監(jian)控連續流法(fa)制備(bei)二苯基(ji)磷酰(xian)疊氮(dan)化物

DPPA的應(ying)用 (Curtius重(zhong)排)：流動條件下，羧酸與(yu)DPPA反(fan)應生成酰(xian)基(ji)疊(die)氮(dan)，原(yuan)位(wei)熱解(jie)發生Curtius重(zhong)排得(de)到異(yi)氰酸酯，再被親核(he)試(shi)劑(ji)捕(bu)獲生成氨基(ji)甲(jia)酸酯、脲(niao)等。

圖(tu)18采(cai)用二苯基(ji)磷酰(xian)疊氮(dan)化物作(zuo)為疊氮化(hua)試劑(ji)的(de)連續流Curtius重(zhong)排反應(ying)制備(bei)氨基(ji)甲(jia)酸酯、脲(niao)類及氨基(ji)脲(niao)衍生物

該(gai)策略(lve)被廣(guang)泛應用於多(duo)種藥物中(zhong)間體和(he)活性分子的(de)合(he)成，如(ru)乙酰(xian)輔酶(mei)A羧化酶抑制劑(ji)前(qian)體、Bromosporine類似物前(qian)體、PARP-1抑制劑(ji)、CCR1拮(jie)抗(kang)劑(ji)等，流動化學極大(da)地提(ti)升了這類高(gao)危(wei)反(fan)應的安(an)全(quan)性。

展望(wang)：機(ji)遇(yu)與(yu)挑(tiao)戰並存

有機(ji)磷化(hua)學的重(zhong)要性不(bu)言而(er)喻(yu)，從基(ji)礎(chu)研(yan)究(jiu)到工(gong)業(ye)應用，其(qi)觸(chu)角已延(yan)伸至國(guo)計民生的(de)方(fang)方(fang)面面。連續流動化學以其獨(du)特(te)的(de)優勢(shi)，正(zheng)在(zai)為這個經典領域註(zhu)入(ru)新(xin)的活(huo)力(li)：

更(geng)安(an)全(quan)、更(geng)高(gao)效(xiao)、更(geng)綠(lv)色的合成路(lu)線成為可能(neng)。
復雜(za)分子和(he)API的(de)合成有望實(shi)現(xian)模(mo)塊(kuai)化(hua)、自(zi)動(dong)化(hua)和智(zhi)能(neng)化生產。
高(gao)危(wei)、不(bu)穩定(ding)試(shi)劑(ji)和(he)中(zhong)間體的(de)處理(li)變(bian)得(de)更(geng)加(jia)可控。
新(xin)反應(ying)條件的探索和(he)工藝(yi)優化(hua)速(su)度加(jia)快。
它(ta)不(bu)僅(jin)是化學家工(gong)具箱中(zhong)的又(you)壹利(li)器，更(geng)是推動(dong)有機(ji)磷化(hua)學走(zou)向更(geng)高(gao)效(xiao)、更(geng)安(an)全(quan)、更(geng)可持(chi)續未來(lai)的(de)關(guan)鍵(jian)技術之壹(yi)。我(wo)們(men)期待(dai)未來(lai)有更(geng)多(duo)突破性的研(yan)究(jiu)成果(guo)湧現(xian)！

參(can)考文獻：

Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277.

doi:10.1002/ejoc.202000430