康(kang)寧(ning)認(ren)證(zheng)實驗(yan)室：方法(fa)學(xue)、全(quan)合(he)成(cheng)及(ji)工業(ye)相(xiang)關(guan)靶標制(zhi)備(bei)的(de)典型實(shi)例(li)綜(zong)述(shu)

更新(xin)時間(jian)：2025-07-30 點擊次數：878

“Phosphorus mirabilis"，拉(la)丁語(yu)意(yi)為“奇跡般的(de)光(guang)明使者"，這是1669年(nian)德(de)國商人(ren)Brand在尋找點金石時偶(ou)然(ran)發現的(de)白色(se)發光(guang)物(wu)質——磷的(de)最初稱謂。

磷，這(zhe)個(ge)與氮同(tong)族(zu)的(de)非金屬(shu)元(yuan)素(su)，不(bu)僅是構成生(sheng)命（如DNA, RNA, ATP及(ji)細胞膜(mo)磷脂）不(bu)可(ke)或(huo)缺(que)的(de)核心元(yuan)素(su)，其衍生物(wu)更是在現代(dai)化(hua)學(xue)工業(ye)中(zhong)扮演(yan)著舉足輕重的(de)角色(se)，比如：

農(nong)用化(hua)學(xue)品：約(yue)95%的(de)磷用於生(sheng)產(chan)化(hua)肥，支撐著全(quan)球農(nong)業(ye)。但磷礦(kuang)石的(de)不(bu)可(ke)再(zai)生(sheng)性也引(yin)發(fa)了對(dui)“磷峰(feng)值(zhi)"和可持續利用的(de)深(shen)切關(guan)註(zhu)。
醫藥(yao)與(yu)材(cai)料：從抗(kang)HIV藥(yao)物(wu)、骨(gu)質疏松治療劑(ji)到高(gao)血壓(ya)藥(yao)物(wu)，再(zai)到著(zhu)名的(de)Wittig烯化(hua)、Arbuzov反應、Staudinger反應、Mitsunobu反應等經典反應的(de)試(shi)劑，以(yi)及(ji)各種有機(ji)金屬(shu)配合(he)物(wu)的(de)配體(ti)，有機(ji)磷化(hua)合物(wu)的(de)身影無處不(bu)在。

康(kang)寧(ning)認(ren)證(zheng)實驗(yan)室：方法(fa)學(xue)、全(quan)合(he)成(cheng)及(ji)工業(ye)相(xiang)關(guan)靶標制(zhi)備(bei)的(de)典型實(shi)例(li)綜(zong)述(shu)

圖(tu) 1多種具(ju)有(you)研(yan)究(jiu)價(jia)值(zhi)的(de)天然(ran)與(yu)合(he)成有機(ji)磷化(hua)合物(wu)化(hua)學(xue)結構

康(kang)寧(ning)歐洲認(ren)證(zheng)實驗(yan)室，來(lai)自(zi)比利時列(lie)日大(da)學(xue) Jean-Christophe M. Monbaliu 教授(shou)團(tuan)隊(dui)在 European Journal of Organic Chemistry 上(shang)發(fa)表(biao)了壹(yi)篇(pian)題(ti)為 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的(de)重要綜(zong)述(shu) (Very Important Paper)，系統(tong)總(zong)結(jie)了(le)連(lian)續流(liu)動有機(ji)磷化(hua)學(xue)的(de)最新(xin)進展。

小編(bian)從眾多案例(li)中(zhong)精挑(tiao)細選，整理出(chu)壹些(xie)經典案例(li)，期(qi)待(dai)與大(da)家(jia)共(gong)同(tong)分(fen)享與交(jiao)流。今天為(wei)大(da)家(jia)介(jie)紹第(di)壹篇(pian)章：有機(ji)磷化(hua)合物(wu)的(de)連(lian)續流(liu)動合成(cheng)。

有機(ji)磷化(hua)合物(wu)的(de)連(lian)續流(liu)動合成(cheng)

水解、酯交(jiao)換(huan)與(yu)磷酸(suan)化(hua)反應

非酶(mei)促磷酸(suan)化(hua)：POCl₃作為磷酸(suan)化(hua)試(shi)劑，在流動條件(jian)下(xia)從頭合(he)成(cheng)核苷酸(suan)和脫(tuo)氧(yang)核(he)苷酸(suan)，反應時間(jian)從數小(xiao)時(shi)縮短至30分(fen)鐘內(nei)，且無(wu)需低溫(wen)。

圖(tu)2采用磷酰(xian)氯(lv)作為磷酸(suan)化(hua)試(shi)劑，從核苷(gan)起(qi)始制(zhi)備(bei)天然(ran)與(yu)非(fei)天然(ran)核(he)苷(gan)酸(suan)的(de)兩步連(lian)續流(liu)工藝

從P(III)到P(V)化(hua)合物(wu)的(de)轉化(hua)

Michaelis-Arbuzov反應：雖然經典，但流動應用不(bu)多。微(wei)波(bo)輔(fu)助(zhu)流動(dong)技術用於鹵(lu)代(dai)烷(wan)基膦酸(suan)酯的(de)合成，產(chan)量可達(da)250g。無溶(rong)劑(ji)條件(jian)下(xia)，碘(dian)代(dai)物(wu)作為烷(wan)基化(hua)試(shi)劑，反應時間(jian)從數十(shi)分(fen)鐘到數小(xiao)時(shi)不(bu)等，轉(zhuan)化(hua)率高(gao)。

圖(tu)3壹種微(wei)波(bo)輔(fu)助(zhu)連(lian)續流(liu)工藝用於250克(ke)級(ji)鹵(lu)代(dai)烷(wan)基膦酸(suan)酯的(de)合成

重(zhong)排(pai)反應：[2,3]-σ遷移(yi)重排(pai)結合後(hou)續(xu)環化(hua)，在流動條件(jian)下(xia)安全(quan)高(gao)效地(di)合(he)成(cheng)了吡(bi)咯(ge)並[1,2-α]喹啉類(lei)化(hua)合物(wu)。

圖(tu)4基於[1,5]-σ遷移(yi)重排(pai)反應的(de)吡(bi)咯(ge)並[1,2-α]喹啉類(lei)化(hua)合物(wu)的(de)連(lian)續流(liu)合成

酸(suan)催(cui)化(hua)的(de)α-二羰基化(hua)合物(wu)與三烷(wan)基亞磷酸(suan)酯反應，通(tong)過(guo)Phospha-Brook重(zhong)排，在極(ji)短停(ting)留時間(jian)（數秒(miao)）內(nei)得(de)到α-膦酰(xian)氧基(ji)酮(tong)，並(bing)利用緊湊型反應模塊(CRP)實現(xian)克(ke)級(ji)/小時(shi)的(de)生產。

圖(tu)5 (a) 連(lian)續流(liu)條件(jian)下(xia)酸(suan)催(cui)化(hua)合成α-膦酰(xian)氧基(ji)酮(tong)類(lei)化(hua)合物(wu) (b) 通(tong)過(guo)[1,2]-膦布(bu)魯克(ke)重(zhong)排(pai)反應生成(cheng)α-膦酰(xian)氧基(ji)酮(tong)產(chan)物(wu)的(de) proposed 反應機(ji)制。

P-H插入(ru)反應

Aza-Pudovik和Kabachnik-Fields反應：用於合(he)成(cheng)α-氨基(ji)膦酸(suan)酯。早期(qi)微(wei)反應器工作、VFDs介(jie)導的(de)亞胺(an)合(he)成(cheng)與Aza-Pudovik串聯(lian)反應、以(yi)及(ji)微(wei)波(bo)輔(fu)助(zhu)流動(dong)的(de)Kabachnik-Fields三組(zu)分(fen)反應均有(you)報(bao)道，後(hou)者對(dui)芳(fang)香胺效(xiao)果好(hao)，脂肪胺(an)則(ze)需先制(zhi)備亞胺(an)再(zai)進(jin)行Aza-Pudovik反應。

圖(tu)6 (a) 采用連(lian)續流(liu)條件(jian)實(shi)施三組(zu)分(fen)Kabachnik–Fields偶(ou)聯(lian)反應制備(bei)α-芳(fang)基-α-氨基(ji)膦酸(suan)酯

(b) 在乙(yi)醇溶(rong)劑(ji)中(zhong)通(tong)過(guo)連(lian)續流(liu)條件(jian)下(xia)的(de)雙組(zu)分(fen)aza-Pudovik反應制備(bei)α-芳(fang)基-α-氨基(ji)膦酸(suan)酯

卡賓(bin)插(cha)入(ru)：流動條(tiao)件(jian)下(xia)原(yuan)位生(sheng)成不(bu)穩(wen)定的(de)重氮酯，並立(li)即(ji)用於與(yu)H-膦酸(suan)酯的(de)P-H插入(ru)反應，得到α-膦酰(xian)基羧酸(suan)酯。

圖(tu)7通(tong)過(guo)重(zhong)氮衍生物(wu)中間(jian)體(ti)制備(bei)α-膦酰(xian)基羧酸(suan)酯的(de)半(ban)連(lian)續流(liu)工藝

其他雜項反應

Hetero Diels-Alder反應：膦酰(xian)基二(er)烯與亞硝(xiao)基(ji)親二烯體(ti)在流動條件(jian)下(xia)環加成構建3,6-二(er)氫(qing)-1,2-噁(噁)嗪(qin)骨(gu)架(jia)。

圖(tu)8采用連(lian)續流(liu)技術通(tong)過(guo)雜(za)原(yuan)子Diels-Alder反應制備(bei)含(han)1-膦酸(suan)酯基團(tuan)的(de)3,6-二氫(qing)-1,2-氧嗪(qin)骨(gu)架(jia)

異(yi)構化(hua)反應：BASF專(zhuan)利報(bao)道了(le)烯烴型(xing)鏻(鏻)鹽(yan)在流動條件(jian)下(xia)的(de)異(yi)構化(hua)。

圖(tu)9巴(ba)斯夫(fu)專(zhuan)利的(de)膦鹽連(lian)續流(liu)動異(yi)構化(hua)

格氏(shi)反應：流動(dong)條件(jian)下(xia)，次膦酸(suan)硫(liu)酯與格(ge)氏(shi)試(shi)劑及(ji)醛反應，高(gao)效合(he)成(cheng)酞(tai)內(nei)酯的(de)次膦酸(suan)酯類(lei)似(si)物(wu)，反應時間(jian)從75分鐘(zhong)縮短至40秒(miao)。

圖(tu)10利用格氏(shi)試(shi)劑通(tong)過(guo)連(lian)續流(liu)工藝制備苯酞類(lei)膦酸(suan)酯類(lei)似(si)物(wu)

小結(jie)

連(lian)續流(liu)動化(hua)學(xue)作為化(hua)學(xue)工程與化(hua)學(xue)交(jiao)叉領域的(de)新(xin)興技術，利(li)用狹窄(zhai)通(tong)道（通(tong)常(chang)為亞毫(hao)米(mi)級(ji)尺(chi)寸）的(de)固(gu)有特性制備(bei)高(gao)附(fu)加值化(hua)合物(wu)。
連(lian)續流(liu)動化(hua)學(xue)是涵(han)蓋(gai)多種輔(fu)助(zhu)裝置(zhi)、流動反應器及(ji)相(xiang)關(guan)技術的(de)總(zong)稱(cheng)，定義為(wei)在微(wei)流(liu)體(ti)或(huo)中流體(ti)反應器中以(yi)連(lian)續方(fang)式進行反應。它深(shen)刻改(gai)變(bian)了(le)化(hua)學(xue)家在實驗(yan)室及(ji)生產(chan)規(gui)模(mo)上(shang)思(si)考和開(kai)展實驗(yan)的(de)方式。
近(jin)十(shi)年(nian)來(lai)，傳(chuan)統(tong)的(de)玻璃圓(yuan)底(di)燒(shao)瓶（即“間(jian)歇反應器"）已不(bu)再(zai)是進(jin)行實(shi)驗(yan)的(de)唯壹事(shi)實(shi)標準(zhun)選擇(ze)：化(hua)學(xue)工具(ju)箱(xiang)現(xian)已包(bao)含(han)多種連(lian)續流(liu)動反應器及(ji)相(xiang)關(guan)技術。
這(zhe)種更為多樣(yang)化(hua)的(de)工具(ju)顯(xian)著(zhu)拓寬了日(ri)常(chang)實(shi)驗(yan)的(de)可能(neng)性。十年(nian)前(qian)無(wu)法(fa)實現的(de)反應條件(jian)，或(huo)因日益嚴格法規(gui)而被(bei)禁(jin)止(zhi)的(de)條件(jian)，如今已在研發實驗(yan)室或(huo)生產中常規(gui)應(ying)用。

參考文(wen)獻(xian)：Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277. doi:10.1002/ejoc.202000430