【輝瑞(rui)案(an)例】如(ru)何(he)解決Suzuki−Miyaura放大難題(ti)？

背(bei)景介(jie)紹

美(mei)國輝瑞(rui)公(gong)司(si)全球(qiu)研(yan)發(fa)部化(hua)學(xue)研(yan)究與(yu)開發(fa)部的(de)研(yan)究人員在(zai)合成(cheng)具有潛在(zai)活(huo)性的候(hou)選藥(yao)物(wu)CRA-680(1)時(shi)，需(xu)要采用(yong)Suzuki−Miyaura偶聯(lian)反(fan)應。

圖1. GMP階段合(he)成(cheng)的CRA-680及(ji)明顯(xian)雜質(zhi)

實(shi)驗(yan)研(yan)究中發(fa)現，反(fan)應快(kuai)速加(jia)熱(re)至(zhi)70℃始終能(neng)得(de)到>90%的產品(pin)，總(zong)雜質(zhi)為6 ~ 10%，實驗(yan)室(shi)中分離收(shou)率(lv)為80%，產品(pin)純(chun)度優良。

隨後研(yan)究人員將規(gui)模(mo)放大至(zhi)壹(yi)公斤(jin)，實驗(yan)結(jie)果發(fa)現多種(zhong)雜質(zhi)水(shui)平(ping)明顯(xian)升高(gao)，產(chan)品分離收(shou)率(lv)降(jiang)低(di)至(zhi)56%。副(fu)產物5達(da)到(dao)18.7%，去(qu)碘雜質(zhi)6達(da)到(dao)9.4%，還(hai)有(you)少(shao)量(liang)其他(ta)雜質(zhi)，包括吲(yin)哚(duo)二聚(ju)體(ti)7、異喹(kui)啉(lin)二聚(ju)體(ti)8和異(yi)喹啉(lin)硼酸(suan)9，其(qi)含(han)量(liang)為1 ~ 2%。

研(yan)究內容(rong)

針(zhen)對(dui)上(shang)述釜式實驗(yan)結(jie)果，研(yan)究人員確(que)認(ren)是放大導(dao)致(zhi)了反(fan)應結(jie)果變差，主要有(you)以(yi)下兩個原(yuan)因：

• 反(fan)應釜攪拌(ban)率(lv)和(he)溫(wen)度升溫(wen)斜(xie)坡已(yi)經達(da)到(dao)了(le)生產設施(shi)的(de)上(shang)限，加(jia)熱(re)升溫(wen)時(shi)長（30分鐘）比(bi)理想的反(fan)應加(jia)熱(re)時(shi)間（15分鐘）長(chang)；

• 非(fei)均(jun)相(xiang)反(fan)應物(wu)混合不充(chong)分。

從釜式放大反(fan)應中(zhong)發(fa)現的(de)問(wen)題(ti)，促(cu)使研(yan)究人員開始對(dui)該反(fan)應進行(xing)更深(shen)入的(de)研(yan)究。

研(yan)究發(fa)現如(ru)果能(neng)滿(man)足即時混(hun)合和(he)加(jia)熱(re)的(de)要求(qiu)，就(jiu)能(neng)在(zai)產能(neng)放大後獲(huo)得(de)更好的(de)收(shou)率(lv)。因此研(yan)究人員把(ba)連(lian)續(xu)流(liu)工藝作(zuo)為壹個(ge)有(you)效的(de)解決方(fang)案(an)。

研(yan)究人員設計(ji)了(le)如下(xia)方(fang)案(an)：

圖2.連(lian)續(xu)流(liu)方(fang)案(an)設計(ji)

該(gai)反(fan)應在(zai)連續(xu)流(liu)設備(bei)上(shang)表現(xian)良(liang)好。通(tong)過(guo)檢測(ce)，原(yuan)位(wei)產(chan)品(pin)收(shou)率(lv)為91%，分離收(shou)率(lv)為80%。

表(biao)1. 連(lian)續流(liu)工藝和(he)釜式工藝結(jie)果對(dui)比

• 在(zai)流動反(fan)應中(zhong)觀(guan)察(cha)到(dao)的(de)副產品5為3.0%，而在(zai)批量(liang)過程中則為18.7%；

• 脫碘雜質(zhi)6的(de)檢測(ce)率(lv)為2.6%，而之(zhi)前(qian)為9.4%；

• 雜質(zhi)7和(he)8的(de)檢出率(lv)小於0.5%；

• 產品（1.4公(gong)斤(jin)）以80%的(de)產率(lv)分離出來(lai)，純度很高(gao)。

值(zhi)得註意的(de)是，在(zai)釜式條(tiao)件下(xia)的(de)第(di)壹次放大試(shi)驗(yan)中(zhong)觀(guan)察(cha)到(dao)的(de)兩個最大的(de)雜質(zhi)被(bei)大大減(jian)少(shao)。

研(yan)究小結(jie)

1. 研(yan)究人員成(cheng)功地(di)開發(fa)了壹(yi)種(zhong)連續流工藝，以(yi)解決(jue)Suzuki-Miyaura偶聯(lian)反(fan)應放大中(zhong)的(de)雜質(zhi)問(wen)題(ti)；

2. 連(lian)續(xu)流快速加(jia)熱(re)和(he)良好的(de)混(hun)合是該反(fan)應成(cheng)功的(de)關鍵(jian)；

3. 連(lian)續流(liu)工藝明顯(xian)優於釜式工藝，該(gai)反(fan)應成(cheng)功地(di)在(zai)1.6 kg的規(gui)模(mo)上(shang)進行(xing)，產量(liang)從56%增加(jia)到(dao)80%；

4. 與(yu)面(mian)臨(lin)產量(liang)規模(mo)放大挑(tiao)戰(zhan)的釜式工藝不同，連(lian)續(xu)流(liu)工藝可(ke)以滿(man)足更大的(de)生產需(xu)求(qiu)。
   

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參考文(wen)獻：Organic Process Research & Development 2022 26(12), 3283-3289