【名家案(an)例】來(lai)觀摩(mo)GABA合(he)成中雙氧水的(de)在(zai)線(xian)使(shi)用(yong)

1．研(yan)究背景

3-位取(qu)代(dai)的(de)γ-氨(an)基丁(ding)酸(suan)衍(yan)生(sheng)物(wu)（GABA）具(ju)有顯(xian)著(zhu)的藥(yao)物相關(guan)性(xing)，例(li)如抗痙(jing)攣藥(yao)物(wu)巴(ba)氯(lv)芬(fen)，抗焦(jiao)慮藥(yao)物(wu)菲(fei)尼布(bu)特(te)等(deng)。這(zhe)類(lei)手(shou)性(xing)GABA類(lei)似物的(de)手(shou)性(xing)中心引入(ru)通常(chang)涉(she)及(ji)催化對映(ying)選擇(ze)性(xing)共軛(e)加(jia)成(cheng)，可(ke)以使用(yong)廉(lian)價且(qie)容易獲(huo)得的(de)非(fei)手(shou)性(xing)組(zu)分更直接(jie)地(di)獲得手(shou)性(xing)關(guan)鍵中間體。

硝基甲烷(wan)與(yu)α,β-不飽和(he)醛(quan)的不對稱(cheng)Michael加(jia)成(cheng)使用(yong)γ-硝基醛(quan)作為(wei)關(guan)鍵手(shou)性(xing)前(qian)體，隨(sui)後進(jin)行(xing)氧化和(he)還(hai)原兩(liang)步(bu)反應(ying)轉(zhuan)化為(wei)所(suo)需(xu)的GABA類(lei)似物（圖(tu)1）。

圖(tu)1：GABA的(de)合(he)成(cheng)

歐(ou)洲連(lian)續(xu)流(liu)名家C.Oliver Kappe教(jiao)授(shou)團(tuan)隊(dui)，通過(guo)固(gu)載手(shou)性(xing)催化劑的(de)方法(fa)，以及(ji)雙(shuang)氧水和(he)甲酸(suan)在(zai)線(xian)生(sheng)成(cheng)過(guo)氧甲酸(suan)，再(zai)原位氧化的實(shi)驗方(fang)案(an)，開發兩(liang)步(bu)疊縮(suo)的(de)連(lian)續(xu)流(liu)工(gong)藝(yi)來(lai)制備光學活性(xing)的(de)γ-硝(xiao)基丁(ding)酸(suan) - GABA類(lei)似物菲(fei)尼布(bu)特(te)和(he)巴(ba)氯(lv)芬(fen)的(de)關(guan)鍵中間體。

2．研(yan)究過程(cheng)

2.1 邁克加(jia)成(cheng)-連續(xu)工(gong)藝(yi)開發

選(xuan)擇(ze)聚(ju)苯乙烯負載的順(shun)-4-羥(qiang)基二苯基吡咯TBS醚(mi)作為(wei)催化劑，將(jiang)催化劑1置(zhi)於(yu)Omnifit玻璃(li)柱中，使用(yong)反式肉(rou)桂(gui)醛(quan)-硝基甲烷(wan)偶(ou)聯(lian)物(wu)加(jia)成(cheng)作為(wei)模(mo)型(xing)反應(ying)，考(kao)察不同(tong)反(fan)應條件的影(ying)響。

優(you)化的結(jie)果為(wei)：在(zai)100μL.min⁻¹（14 min停(ting)留(liu)時(shi)間）的流(liu)速，65°C溫(wen)度(du)條件(jian)下(xia)，將(jiang)硝(xiao)基甲烷(wan)降(jiang)至5當(dang)量，可(ke)達到100%的轉(zhuan)化率和(he)97%ee，無副產(chan)物(wu)形(xing)成。

圖(tu)2. GABA流(liu)動合成示(shi)意(yi)圖(tu)

在(zai)最(zui)佳的實(shi)驗條(tiao)件(jian)下(xia)，拓(tuo)展(zhan)三個(ge)不同(tong)的(de)底物，並(bing)連續(xu)運行(xing)了2.5h，每個(ge)反應(ying)都獲(huo)得了高(gao)收率（高(gao)達95%）和(he)優(you)異的ee（高(gao)達97%）。

並(bing)且(qie)在(zai)克級(ji)規(gui)模（分別(bie)為(wei)6.29、6.87和(he)7.22g）上(shang)獲得了手(shou)性(xing)γ-硝(xiao)基醛(quan)，且(qie)無需色(se)譜純化。大規(gui)模合(he)成(cheng)提(ti)供了≥2.52g.h⁻¹的生產率，整個(ge)實驗(yan)的累積周(zhou)轉(zhuan)數(shu)（TON）為(wei)158。

2.2 氧化反應(ying)-連續(xu)工(gong)藝(yi)開發

對於(yu)氧化過程(cheng)，作者(zhe)采用(yong)雙氧水和(he)甲酸(suan)在(zai)線(xian)生(sheng)成(cheng)過(guo)氧甲酸(suan)，並(bing)原位氧化的實(shi)驗方(fang)案(an)。

圖(tu)3. 氧化反應(ying)條件(jian)優(you)化

實驗(yan)中獲得的(de)最(zui)佳反應(ying)條件(jian)為(wei)：醋(cu)酸(suan)5eq，背(bei)壓(ya)5bar，反應溫(wen)度(du)100℃，在(zai)5mL持(chi)液體積的盤管(guan)中停(ting)留(liu)時(shi)間15min，最(zui)終得到100%的轉(zhuan)化率和(he)100%的(de)選擇(ze)性(xing)。

在(zai)制備規模氧化反應(ying)中，最(zui)佳條件(jian)被證明(ming)適用(yong)於(yu)所(suo)有三種手(shou)性(xing)醛(quan)，並(bing)且(qie)在(zai)簡(jian)單(dan)蒸(zheng)發後(hou)以優異(yi)的產(chan)率和(he)產(chan)量獲(huo)得所(suo)需(xu)的(de)γ-硝基丁(ding)酸(suan)。

2.3 疊(die)縮(suo)工(gong)藝(yi)開發

作者(zhe)將兩(liang)步(bu)連續(xu)流(liu)工(gong)藝(yi)中的最(zui)佳反應(ying)條件(jian)進(jin)行(xing)串(chuan)聯(lian)疊(die)縮(suo)：

1. 硝基甲烷(wan)和(he)肉(rou)桂(gui)醛(quan)衍生(sheng)物(wu)的有機催化不對稱(cheng)Michael加(jia)成(cheng)在(zai)無溶劑條(tiao)件(jian)下(xia)進(jin)行(xing)，反(fan)應(ying)物(wu)通過填(tian)充(chong)有催化劑的(de)加(jia)熱(re)塔(ta)；

2. 相對於(yu)物(wu)料醛(quan)的流(liu)速，H₂O₂以1當(dang)量、甲酸(suan)以5當(dang)量分別(bie)單(dan)獨進料(liao)，實現過氧甲酸(suan)的(de)在(zai)線(xian)合(he)成(cheng)和(he)原位消耗；

3. 離開催化劑塔(ta)的反(fan)應(ying)混合物(wu)與(yu)合(he)並(bing)的甲酸(suan)/H₂O₂混合，通(tong)過(guo)加(jia)熱(re)的(de)反應(ying)盤管(guan)，在(zai)盤管(guan)中同(tong)時(shi)發生(sheng)過氧甲酸(suan)的(de)生(sheng)成(cheng)和(he)醛(quan)的氧化。

圖(tu)4. 兩(liang)步(bu)連續(xu)工(gong)藝(yi)

該(gai)疊(die)縮反應工(gong)藝(yi)在(zai)三(san)種底(di)物的(de)反(fan)應中，分別(bie)穩(wen)定(ding)運行(xing)1小時後，獲得較高(gao)產率，且(qie)目標γ-硝(xiao)基丁(ding)酸(suan)（≥96%）有優異的ee（≥97%）。

3. 研(yan)究總(zong)結(jie)

1. 作者(zhe)開發了γ-硝基丁(ding)酸(suan)衍(yan)生(sheng)物(wu)的(de)兩(liang)步(bu)連續(xu)流(liu)疊縮(suo)工(gong)藝(yi)，獲(huo)得了高(gao)的收率和(he)選(xuan)擇(ze)性(xing)；

2. 雙(shuang)氧水和(he)甲酸(suan)在(zai)線(xian)生(sheng)成(cheng)過(guo)氧甲酸(suan)並(bing)原位消耗，提高(gao)了反應的安全性(xing)；

3. 通(tong)過(guo)固(gu)載催化劑的(de)應用(yong)，減少了反應溶劑的(de)使(shi)用(yong)，工(gong)藝(yi)綠(lv)色(se)環(huan)保(bao)；

4. 本方(fang)法具有壹定的通(tong)用(yong)性(xing)，可(ke)實現多種(zhong)化合物(wu)的合(he)成(cheng)和(he)放(fang)大。

參(can)考(kao)文(wen)獻(xian)：Org. Lett. 2020, 22, 8122-8126